Cancer Cell：前沿 华人学者新研究有望揭示恶性神经肿瘤新靶点
2018-02-21 佚名 药明康德
恶性外周神经鞘瘤 (malignant peripheral nerve sheath tumors， MPNSTs) 是由于构成神经髓鞘的施旺细胞谱系中的细胞出现癌变形成的恶性肿瘤。大约一半的MPNSTs与NF1基因突变有关，但是对于另一半患者，导致细胞向肿瘤细胞转化的分子机制并不清楚。日前，辛辛那提儿童医院 (Cincinnati Children's Hospital) 鲁青课题组的研究人员
恶性外周神经鞘瘤 (malignant peripheral nerve sheath tumors， MPNSTs) 是由于构成神经髓鞘的施旺细胞谱系中的细胞出现癌变形成的恶性肿瘤。大约一半的MPNSTs与NF1基因突变有关，但是对于另一半患者，导致细胞向肿瘤细胞转化的分子机制并不清楚。日前，辛辛那提儿童医院 (Cincinnati Children's Hospital) 鲁青课题组的研究人员通过对MPNSTs肿瘤中表达的基因特征的分析，发现了导致施旺细胞癌变的全新信号通路。这可能为治疗MPNSTs提供新的靶点。
MPNSTs是侵袭性非常强的恶性肿瘤，而且对化疗和放疗都会产生抗性，目前没有合适的疗法对它们进行治疗。患者的预后不良，复发率和死亡率都很高。在这项发表在《Cancer Cell》期刊上的研究中，辛辛那提儿童医院鲁青教授率领的研究团队通过对MPNST患者的基因表达数据进行分析，发现在人类MPNST中TAZ和YAP蛋白的表达量升高。TAZ和YAP蛋白是一对转录调控子，它们调控的基因对控制细胞生长非常重要。TAZ和YAP蛋白控制的信号通路过度激活会导致施旺细胞生长不受控制，从而演变为肿瘤细胞。那么是什么原因导致TAZ和YAP蛋白过度表达呢？
对基因表达数据的进一步分析发现在MPNST肿瘤中Lats1/2基因表达水平严重下降。Lats1/2是在HIPPO信号通路中起到重要作用的蛋白激酶，它们通常有抑制癌症发生的功能。Lats1/2缺失会导致TAZ/YAP高度活跃，并且直接激活一系列致癌基因表达，其中包括PDGF信号通路。在这种情况下施旺细胞会转化成为具备祖细胞特征的肿瘤细胞，并且细胞高度增生。在施旺细胞谱系中敲除Lats1/2基因会导致小鼠产生MPNST。
▲该研究的图示（图片来源：《Cancer Cell》）
当研究人员通过使用siRNA或者药物阻断TAZ/YAP信号通路时，他们能够在细胞培养环境中抑制Lats1/2缺失的MPNST细胞系的生长。同时靶向TAZ/YAP信号通路和PDGF信号通路能够显着抑制Lats1/2基因缺失的小鼠模型中MPNST肿瘤的生长。
“我们的研究发现了以前没有想到的治疗这一致命癌症的新靶点，“辛辛那提儿童医院脑瘤中心的科学主任鲁青教授说。
下一步，鲁教授和他的团队将致力于发现能够抑制TAZ/TAP和他们的下游致癌靶点的小分子抑制剂。同时研究人员需要发现MPNST细胞表面的成药靶点或HIPPO信号通路中的靶点。这可以让小分子抑制剂能够附着并且攻击肿瘤细胞。
原始出处：
Lai Man Natalie Wu, Yaqi Deng, Jincheng Wang, et al.Programming of Schwann Cells by Lats1/2-TAZ/YAP Signaling Drives Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumorigenesis.Volume 33, Issue 2, p292–308.e7, 12 February 2018 .Cancer CellDOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.01.005
Lai Man Natalie Wu, Yaqi Deng, Jincheng Wang, et al.Programming of Schwann Cells by Lats1/2-TAZ/YAP Signaling Drives Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumorigenesis.Volume 33, Issue 2, p292–308.e7, 12 February 2018 .Cancer CellDOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.01.005
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