氨基酸类神经递质药物：抗抑郁药物研发新方向​

抑郁症作为一种常见且严重的精神障碍，给全球众多患者带来了身心痛苦和生活困扰。据世界卫生组织数据，全球约有 2.8 亿人饱受抑郁症折磨，预计到 2030 年，抑郁症将成为我国疾病负担排名第一的疾病。抑郁症的发病机制复杂，涉及多种神经生物学过程的异常。目前，单胺神经递质假说被广泛接受，认为 5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺类神经递质功能失调与抑郁症密切相关。基于此，现有的一线抗抑郁药物如SSRIs、SNRIs等，主要通过调节这些单胺类神经递质的水平来发挥抗抑郁作用。 

然而，临床实践显示，这些传统抗抑郁药物存在明显的局限性。例如，STAR*D 研究表明，对最初单用抗抑郁药治疗无效的抑郁症患者采用序贯治疗方案，理论累积缓解率仅 67%，但考虑研究偏倚后，实际累积缓解率远低于此。同时，这些药物通常需要 2 - 4 周才开始起效，且耐受性较差，不良反应如胃肠道症状、性功能障碍、体重增加等较为常见，导致患者依从性低。此外，缓解后的患者还常存在残留症状，增加了复发风险。因此，开发起效更快、疗效更好、安全性更高的新型抗抑郁药物迫在眉睫。 

氨基酸类神经递质与抗抑郁药物研发

氨基酸类神经递质在神经系统中扮演着至关重要的角色，主要包括谷氨酸和 γ-氨基丁酸（GABA）。

• 谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，参与突触传递、学习记忆、神经可塑性等重要生理过程；

• GABA 则是主要的抑制性神经递质，对调节神经元的兴奋性、维持神经系统的平衡稳定起关键作用。

研究发现，抑郁症患者脑内氨基酸类神经递质系统存在显著异常，如谷氨酸/谷氨酰胺水平异常升高，GABA 水平降低，这为以氨基酸类神经递质为靶点研发抗抑郁药物提供了理论依据。 从全球抗抑郁药物研发靶点分布来看，氨基酸类神经递质靶点备受关注。其中，以谷氨酸受体为靶点的在研药物有 24 个，以γ-氨基丁酸受体为靶点的有 21 个，在所有抗抑郁药物研发靶点中占据重要地位。

国内外氨基酸类神经质靶点部分在研抗抑郁药物

谷氨酸类神经递质靶点药物研发进展

• 非选择性NMDA 受体拮抗剂

氯胺酮作为第一个被发现具有快速抗抑郁作用的药物，对抑郁症治疗领域产生了深远影响。它是一种非选择性N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂，通过阻断 NMDAR，快速调节谷氨酸能神经传递，促进脑源性神经营养因子（BDNF）释放，增强神经可塑性，从而发挥抗抑郁效果。然而，氯胺酮具有拟精神病作用和滥用倾向，限制了其临床广泛应用。

氯胺酮抗抑郁作用机制

艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋异构体，于 2019 年 3 月获美国 FDA 批准，与口服抗抑郁药联合用于难治性抑郁症和伴有自杀意念或行为的抑郁症成人患者的治疗。相较于氯胺酮，艾司氯胺酮的副作用有所减轻，且起效迅速，能在数小时内改善患者症状。

• 选择性NR2B 位点 NMDA 受体拮抗剂

为进一步优化NMDAR 拮抗剂的疗效和安全性，科研人员致力于开发选择性作用于 NR2B 位点的 NMDA 受体拮抗剂。这类药物能够更精准地调节谷氨酸能神经传递，减少对其他生理功能的干扰。

以卢美哌隆（Lumateperone）为例，它是一款多靶点抗精神病药物，在作用于多个神经递质受体的同时，也能促进 NMDA 受体的 NR2B 亚基活化。卢美哌隆已获批精神分裂症和双相障碍适应症，在抑郁症治疗方面也展现出积极作用。数据显示，与安慰剂相比，卢美哌隆组MADRS 下降 4.9 分超过预期，优于四款已上市的有抑郁症适应症的抗精神病药物，显示出其在抑郁症治疗上的潜力。这表明通过调节NR2B 亚基来发挥抗抑郁作用具有一定的可行性和有效性。

除直接拮抗剂外，NMDA 受体的变构调节剂成为研发热点。代谢型谷氨酸受体（mGluR）和 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）的变构调节剂分别在动物实验、临床试验及早期临床试验中呈现抗抑郁效果或初步良好结果，为抑郁症治疗带来新方向。

 GABA系统在抑郁症中的作用

GABA 作为主要的抑制性神经递质，其功能异常与抑郁症密切相关。提高脑内 GABA 水平或增强 GABA 受体功能被认为是治疗抑郁症的潜在策略。目前，针对 GABA 受体的药物研发主要集中在 GABAA 受体调节剂。

如祖拉诺酮（Zuranolone）是一款用于治疗产后抑郁症（PPD）的口服药物。它通过调节 GABA 能神经传递发挥抗抑郁作用。其 III 期临床试验结果积极，50mg 祖拉诺酮治疗相比安慰剂，能更快显著改善抑郁症状，且疗效至少持续至第 42 天，对抑郁和焦虑的改善具有临床意义。

氨基酸类神经递质药物为抑郁症治疗带来新希望。艾司氯胺酮等部分药物已取得临床成效，但转化为广泛临床应用仍需要进一步深入的研究。

参考文献：

1. Alexander, L., & Young, A. (2022). BJPsych Advances, 29, 117 - 130.

2. Shariq, A., Rosenblat, J., Alageel, A., et al. (2019). Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 92, 1-7.

3. Jha, M. (2021). International Journal of Neuropsychopharmacology, 25, 85 - 88.

4. Zuranolone for the Treatment of Adults With Major Depressive Disorder: A Randomized, Placebo‐ Controlled Phase 3 Trial.