Cell Metab 西安交通大学袁祖贻/吴岳/李铤团队揭示肠道菌群对心脏保护新通路

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心房颤动(atrial fibrillation, AF)是最常见的心律失常之一，会大幅增加栓塞和心力衰竭的风险，严重危害国民健康¹。有报道显示，房颤患者的肠道菌群谱型具有一定特征²，提示后者可能是房颤发生的非经典因素，但具体机制尚不清楚。近年来，袁祖贻、吴岳教授团队聚焦肠道菌群及代谢产物调控心血管疾病的分子机制研究，取得系列原创发现：揭示他汀导致肠道菌群和代谢紊乱，增加糖耐量异常风险(Cell Metabolism 2024)³；阐释阿司匹林影响肠道菌群分布和代谢机制，从而介导其对肠道稳态的破坏(Cell Host Microbe 2024)⁴，以及抗动脉粥样硬化疗效(Advanced Science 2025)⁵；发现肥胖通过肠道菌群产生的胆汁酸激活肝脏受体FXR，调控深静脉血栓形成(Blood 2025)⁶。可见肠道菌群通过次生代谢调控心血管疾病进展的多环节，但肠道菌群及代谢在房颤过程中扮演的角色尚不明晰。

2026年2月3日，西安交通大学第一附属医院袁祖贻、吴岳、李铤教授团队在Cell旗下代谢领域子刊Cell Metabolism发表了题为“Gut Microbiota-Derived Isovaleric Acid Alleviates Atrial Fibrillation by Suppressing GSDME-Dependent Pyroptosis”的科学论文⁷，揭开了肠道微生物及其代谢产物如何影响心房颤动发生发展的全新机制。为了探明肠道菌群次生代谢对房颤的影响，研究团队从临床队列出发，挖掘房颤患者菌群和次生代谢特征，并构建无菌小鼠房颤模型进行功能验证和机制探索。结果发现，肠道共生菌活泼瘤胃球菌(R. gnavus)通过将食物中的亮氨酸转化为异戊酸(isovaleric acid, IVA)，抑制心房细胞焦亡通路和纤维化，从而改善心房重塑和房颤病理进展。 

1. 房颤患者的肠道菌群和代谢特征

研究团队首先在临床样本中寻找线索，分析了包括发现队列和两个验证队列在内的多组患者样本。通过16S rRNA测序和宏基因组学分析，研究人员发现房颤患者与健康对照者在肠道微生物组成上存在显著差异。其中R. gnavus成为区分两组人群的关键肠道菌种。深入分析发现，房颤患者的血清中的一种短链脂肪酸—IVA—水平明显降低，这种变化在三个独立队列中均得到验证。更令人关注的是，血清IVA水平与房颤风险因素呈负相关，包括年龄、血清NT-proBNP水平和左心房前后径。研究还发现，IVA水平较低的导管消融术后患者，其5年内房颤复发风险显著更高。

图1. AF患者肠道菌群和短链脂肪酸发生改变

2. 移植R. gnavus改善AF症状

为了验证肠道微生物对房颤易感性的影响，研究团队构建了无菌小鼠模型(germ-free, GF)。GF小鼠表现出房颤诱发率增加、发作频率和持续时间延长。由于小鼠具有食粪的特性，通过把GF与SPF小鼠共居，可恢复肠道菌群。结果发现，这些心房病理变化得到了改善。在给予血管紧张素刺激的无菌小鼠中，移植R. gnavus细菌显著抑制了房颤的易感性和发作持续时间，并改善了左心房结构和纤维化程度。研究人员还观察到，R. gnavus移植抑制了左心房组织中IL-6/JAK1/STAT3通路的异常激活，同时提高了血清中IVA的水平。 

图2. R.gnavus移植改善GF小鼠中AF的病理表型

3. R. gnavus产生IVA延缓AF进展

肠道细菌如何产生具有心脏保护作用的代谢物？研究团队进一步探索了这一过程。研究人员发现，R. gnavus能够将饮食中的亮氨酸转化为IVA，这一转化过程依赖于其独特的vorC基因编码的酶。当研究人员在培养基中添加亮氨酸时，R. gnavus培养上清液中的IVA水平显著增加，而添加其他支链氨基酸则无此效果。为验证vorC基因的关键作用，研究团队构建了表达vorC基因的大肠杆菌工程菌株，该菌株在小鼠中显著提高了血清IVA水平。更重要的是，移植这种工程菌株的小鼠表现出房颤易感性降低，左心房结构和纤维化程度得到改善。 

图3. R. gnavus的vorC将亮氨酸转化为IVA并改善AF表型

4. IVA干预减轻AF病理重构和心房肌焦亡

为了验证IVA在AF病理性重构中的作用，研究团队给小鼠直接干预了IVA。发现小鼠干预IVA后其AF易感性降低，并显著改善小鼠的心房纤维化程度。电镜结果也提示IVA可以抑制心房肌细胞焦亡，进一步的下游信号通路分析提示，IVA干预后焦亡相关信号通路在小鼠心房中表达减弱。其中，焦亡相关关键信号分子Gasdermin家族的GSDME的表达明显降低，引起了研究者的关注。 

图4. IVA抑制AF病理重构及心房细胞焦亡

5. 敲除GSDME抑制了AF的病理进程

心房肌细胞焦亡是否在AF进展中发挥重要作用，研究团队通过腺相关病毒(AAV)以及基因敲除动物进行了验证。GSDME是细胞焦亡过程中的关键执行蛋白，这种细胞死亡方式伴随着炎症因子的释放，在房颤进展中起重要作用。研究团队发现，在房颤小鼠模型中，GSDME的表达明显上调，而使用腺相关病毒载体递送的shRNA敲低GSDME，则能显著降低房颤的易感性。同时，研究团队构建了GSDME基因敲除鼠，结果提示GSDME敲除后可以显著改善AF表型，减轻小鼠心房纤维化程度，抑制了AF病理进程；另一方面，敲除GSDME后，IVA的改善作用被削弱，也提示IVA通过GSDME发挥作用。 

图5. 敲除GSDME抑制AF病理进展，并削弱IVA疗效 

6. IVA通过GPR109A受体减少心肌细胞焦亡

IVA究竟如何保护心脏免受房颤的侵害，研究人员发现，IVA能够结合并激活心房心肌细胞表面的GPR109A受体，触发一系列细胞内信号变化。通过药物亲和反应靶点稳定性实验(DARTS)和分子对接模拟，研究人员确认了IVA与GPR109A受体之间的特异性结合。这种结合激活了GPR109A受体，进而抑制下游的cAMP/PKA/CREB信号轴，最终减少STAT3的磷酸化。STAT3信号的抑制阻断了它向细胞核的转移以及与GSDME启动子的结合，从而抑制了GSDME的表达。细胞实验进一步证实，使用CCCP等焦亡诱导剂处理的心肌细胞表现出明显的焦亡特征，IVA预处理可以有效抑制这一过程。在分子水平上，IVA处理抑制了IL-6诱导的STAT3磷酸化和GSDME的激活，阻断了心房心肌细胞的焦亡过程。

图6. IVA通过受体GPR109A调控STAT3-GSDME轴

最后，研究团队还从GEO数据库中获取了人类心房组织的单细胞RNA测序数据，以验证实验室发现的临床相关性。分析结果显示，房颤患者的心肌细胞中IL-6通路活性增强，同时GSDME表达与JAK1、STAT3等信号分子呈正相关。研究团队进一步在内部建立的房颤患者队列中进行了验证，结果显示房颤患者心房组织中pSTAT3和GSDME的表达显著上调，且两者在细胞核内存在共定位。更重要的是，心房组织中的IVA水平与IL-6、pJAK1、pSTAT3和GSDME的表达呈负相关，为实验室发现的机制提供了临床支持。这项研究首次将肠道菌群、代谢产物和房颤通过明确的分子机制联系起来。这些研究结果为延缓房颤进展的药物研发提供新的思路。调节肠道菌群可能成为预防和治疗房颤的新策略。肠道菌群及其产生的异戊酸等短链脂肪酸，可能具有较好的临床转化价值。

 图7. 研究机制图：菌群来源的IVA通过GPR109A-STAT3-GSEME环路抑制房颤

【参考文献】

1. Joglar JA, Chung MK, Armbruster AL, Benjamin EJ, Chyou JY, Cronin EM, et al. 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2024;149:e1-e156. doi: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001193

2. Lu Y, Sun Y, Cai L, Yu B, Wang Y, Tan X, et al. Non-traditional risk factors for atrial fibrillation: epidemiology, mechanisms, and strategies. Eur Heart J 2025;46:784-804. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehae887

3. She J, Tuerhongjiang G, Guo M, Liu J, Hao X, Guo L, et al. Statins aggravate insulin resistance through reduced blood glucagon-like peptide-1 levels in a microbiota-dependent manner. Cell Metab 2024;36:408-421 e405. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.027

4. Li T, Ding N, Guo H, Hua R, Lin Z, Tian H, et al. A gut microbiota-bile acid axis promotes intestinal homeostasis upon aspirin-mediated damage. Cell Host Microbe 2024;32:191-208 e199. doi: https://doi.org/10.1016/j.chom.2023.12.015

5. Hua R, Ding N, Hua Y, Wang X, Xu Y, Qiao X, et al. Ligilactobacillus Murinus and Lactobacillus Johnsonii Suppress Macrophage Pyroptosis in Atherosclerosis through Butyrate‐GPR109A‐GSDMD Axis. Advanced Science 2025;e01707:1-19. doi: https://doi.org/10.1002/advs.202501707

6. Li B, Fan H, Wu H, Zhang Y, Ding N, Liu P, et al. Targeting FXR in Hepatocytes: A Promising Approach to Enhance Fibrinolysis and Reduce Deep Vein Thrombosis Risk. Blood 2025. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024027772

7. Ding N, Wu H, Hua Y, Hua R, Li B, Xie Y, et al. Gut microbiota-derived isovaleric acid alleviates atrial fibrillation by suppressing GSDME-dependent pyroptosis. Cell Metabolism 2026;38:370-387.e310. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.017