Nat Genet:将致命毒性物质运送到恶性细胞

2013-02-07 何嫱 Nature Genetics

来自Whitehead研究所的科学家们提出了一种与众不同的癌症治疗新策略,他们认为可利用某些高水平表达于许多癌细胞表面的分子将致命毒性物质运送到恶性细胞中。这一研究在线发表在12月2日的《自然—遗传学》(Nature Genetics)杂志上。 Whitehead研究所成员、麻省理工学院生物学教授、霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员David Sabatini表示尽管研究发现来自对某个有毒分

来自Whitehead研究所的科学家们提出了一种与众不同的癌症治疗新策略,他们认为可利用某些高水平表达于许多癌细胞表面的分子将致命毒性物质运送到恶性细胞中。这一研究在线发表在12月2日的《自然—遗传学》(Nature Genetics)杂志上。

Whitehead研究所成员、麻省理工学院生物学教授、霍华德休斯医学研究所(HHMI)研究员David Sabatini表示尽管研究发现来自对某个有毒分子及其转运蛋白的研究,这一现象可能具有更为广泛的影响。

Sabatini 说:“我们的研究提出了一种与众不同的癌症治疗策略。由于癌细胞能够吸收正常细胞无法摄取的某些有毒物质,因此借助这种能力可用有毒分子来杀死癌细胞。通过鉴别癌细胞表面的转运蛋白,或许能够找到通过特异的转运蛋白进入细胞并对细胞产生毒性效应的分子。这样就能更为选择性地治疗癌细胞。”

Sabatini 实验室博士后研究人员Kivanc Birsoy是论文的第一作者,其采用Whitehead研究所前工作人员Thijn Brummelkamp开发的一种特异的单倍体细胞系筛查了辅助3-bromopyruvate's (3-BrPA)进入细胞的基因。3-BrPA是一种处于临床开发中的有潜力的抗癌药物,被认为是通过抑制糖酵解(通过分解糖分子释放能量的细胞过程)来发挥作用。由于许多癌细胞都严重依赖糖酵解上调,破坏这一信号通路的药物或许能够有效地靶向这些糖酵解癌细胞。

通过筛查和大规模平行测序,Birsoy确定了编码单羧酸转运蛋白1(MCT1)的基因是将3-BrPA运输至细胞中的必要及充足条件。事实上,糖酵解肿瘤细胞表面的MCT1水平可用于预测这些细胞对3-BrPA的敏感性:细胞MCT1表达水平越高,它们对于3-BrPA就越敏感。研究人员在体内外多个人类癌细胞系模型中证实情况皆是如此。

研究人员认为可利用MCT1水平与3-BrPA敏感性之间存在的关联,来确定如何治疗某些恶性肿瘤。

Birsoy 说:“这项研究确定了MCT1是3-BrPA的一个生物标记物。因此在未来,如果3-BrPA获得药物批准,通过观测MCT1的分子水平,你大概可以预测某位患者的癌肿瘤是否将会对这一药物敏感。没有MCT1的肿瘤将不会对3-BrPA治疗产生反应。”

doi:10.1038/ng.2471
PMC:
PMID:

MCT1-mediated transport of a toxic molecule is an effective strategy for targeting glycolytic tumors

Kivanç Birsoy,1, 2, 3, 4 Tim Wang,1, 2, 3, 4 Richard Possemato,1, 2, 3, 4 Omer H Yilmaz,1, 2, 3, 4 Catherine E Koch,1, 2 Walter W Chen,1, 2, 3, 4 Amanda W Hutchins,1, 2, 3, 4 Yetis Gultekin,1, 2, 3, 4 Tim R Peterson,1, 2, 3, 4 Jan E Carette,1, 6 Thijn R Brummelkamp,1, 6 Clary B Clish3 & David M Sabatini1, 2, 3, 4, 5

There is increasing evidence that oncogenic transformation modifies the metabolic program of cells. A common alteration is the upregulation of glycolysis, and efforts to target glycolytic enzymes for anticancer therapy are under way. Here, we performed a genome-wide haploid genetic screen to identify resistance mechanisms to 3-bromopyruvate (3-BrPA), a drug candidate that inhibits glycolysis in a poorly understood fashion. We identified the SLC16A1 gene product, MCT1, as the main determinant of 3-BrPA sensitivity. MCT1 is necessary and sufficient for 3-BrPA uptake by cancer cells. Additionally, SLC16A1 mRNA levels are the best predictor of 3-BrPA sensitivity and are most elevated in glycolytic cancer cells. Furthermore, forced MCT1 expression in 3-BrPA–resistant cancer cells sensitizes tumor xenografts to 3-BrPA treatment in vivo. Our results identify a potential biomarker for 3-BrPA sensitivity and provide proof of concept that the selectivity of cancer-expressed transporters can be exploited for delivering toxic molecules to tumors.

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