Diabetologia: 研究发现两种不同的1型糖尿病“内型”

根据发表在Diabetologia杂志上的研究结果，诊断时按年龄分层，可在1型糖尿病（T1DM）儿童的血液中检测到明显的表型差异。

英国埃克塞特大学医学与健康学院Pia Leete博士表示，他们的研究首次描述了T1DM的发生可以有两种不同内型，并将其命名为T1DM内型1（T1DE1）或内型2（T1DE2）。这两种形式在β细胞损害程度、参与损害的免疫细胞数量以及个体β细胞处理胰岛素原的能力方面存在明显差异。这些内型也与T1DM确诊时的不同年龄有关。

研究者纳入19例T1DM确诊年龄<7岁（n=5）、≥7~12岁（n=7）和≥13岁（n=7）发病不久后很快恢复（2年内）的患者，利用免疫组化方法对其胰岛样本中的胰岛素原和胰岛素分布进行分析。将这些分布模式与同一组个体胰岛炎症特征进行关联。此外，对171例相同年龄范围确诊的病程较长（≥5年）的成人患者检测C肽水平和胰岛素原/C肽比值。

来自诊断年龄的线索

研究者观察了近期发病的T1DM儿童胰岛中胰岛素原定位的不同模式，在≤7岁确诊与≥13岁确诊的儿童之间存在显著差异。与≥13岁确诊相比，≤7岁确诊的儿童中胰岛素原-胰岛素共定位更高（中位曼德斯重叠系数：0.794 vs. 0.175；P<0.0001）。

研究者指出，这种年龄分布很容易让人联想到定义两种免疫细胞表型的年龄分布，这曾在年轻人发炎的胰岛中被报道过。≤7岁或≥13岁确诊与胰岛炎之间有很强的相关性，既往被定义为“CD20Hi”或“CD20Lo”免疫谱。

研究者发现，这两种截然不同的模式在≥7~12岁确诊的儿童中也能观察到。他们发现，≥7~12岁确诊并伴CD20Hi免疫谱的儿童胰岛素原分布与≤7岁确诊的儿童相同。相比之下，有CD20Lo免疫谱的儿童胰岛素原分布与≥13岁确诊的儿童相同。CD20和胰岛素原-胰岛素共定位表型的分离支持儿童期发病的T1DM包含不同内型的结论。

在评估长病程T1DM患者的循环胰岛素原和C肽水平时发现，与≥13岁确诊相比，≤7岁确诊的儿童有更低的C肽水平（中位数：<3 pmol/L vs. 34.5 pmol/L；P<0.0001），≤7岁确诊和≥13岁确诊的儿童中位胰岛素原水平分别为0.45 pmol/L和0.5 pmol/L（P=0.03）。值得注意的是，与≥13岁确诊相比，≤7岁确诊的儿童中位胰岛素原/C肽比值显著升高。

其他内型的可能

TEDDY研究数据同样发现以儿童最早出现的自身抗体——胰岛素自身抗体或谷氨酸脱羧酶自身抗体定义的两种糖尿病相关内型。正在进行的研究表明，一些母亲、儿童和家庭因素在胰岛自身免疫风险中发挥了作用。

Leete说，这项研究可以帮助患者更全面了解其病情。一些人在控制血糖时遇到的额外困难可能与T1DE1患者经历的更严重β细胞损失有关。找到这些患者，并予以更多支持，可能有助于改善其血糖失调所导致的长期损害，并帮助他们更有效地了解和管理自身疾病。对于T1DE2患者来说，他们可能会保留大量处于休眠状态的β细胞，研究者希望知晓如何“唤醒”和保护这些细胞。如果能够实现这个目标，这些人就有机会再次利用自己的胰岛素。

研究者表示，每个年龄组用于胰岛素原处理的样本量很少，当考虑进一步的变量时，将可能会定义额外的内型。尽管如此，该结果表明，未来的T1DM治疗试验应考虑目前正在揭示的重要病因病理学差异。这很容易通过记录确诊年龄来实现。与确诊年龄较大的儿童相比，确诊年龄较小的儿童可能需要不同的免疫治疗方案。

原始出处：
Leete P, et al. Studies of insulin and proinsulin in pancreas and serum support the existence of aetiopathological endotypes of type 1 diabetes associated with age at diagnosis. Diabetologia. 2020; 10.1007/s00125-020-05115-6.