【醉仁心胸】胸科手术单肺通气期间较高与较低呼气末正压对术后肺部并发症的影响：一项多中心、国际性、随机、对照、3期临床试验

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欧洲麻醉学与重症监护学会临床试验网络保护性通气网络（PROVE Network）

摘要

背景 对于在胸科手术期间接受单肺通气的患者，为了维持肺复张而采用较高呼气末正压（PEEP）和肺复张手法，与使用较低PEEP且无肺复张手法相比，对术后肺部并发症（PPCs）的影响尚不明确。我们旨在确定术中肺复张策略对预防PPCs的作用。

方法 在这项于28个国家74个中心进行的多中心、随机、对照、国际性3期试验（PROTHOR）中，我们招募了体重指数（BMI）低于35 kg/m²、计划在全身麻醉下接受开胸或胸腔镜手术、需使用双腔管进行单肺通气、计划手术时间超过60分钟且预计单肺通气时间长于双肺通气的成年患者（年龄≥18岁）。患者按1:1比例随机分配，使用随机大小（4、6和8）的置换区组，并按研究中心分层，分别接受较高PEEP（10 cm H₂O）并配合周期性肺复张手法的单肺通气（高PEEP组），或较低PEEP（5 cm H₂O）且无常规肺复张手法的单肺通气（低PEEP组）。所有患者在单肺通气期间均接受5 mL/kg预测体重的保护性潮气量，在双肺通气期间接受7 mL/kg预测体重的保护性潮气量。术后，评估者对治疗分组设盲。主要结局是术后前5天内发生的PPCs复合事件，包括吸入性肺炎、中度或重度呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺部感染、肺不张、心源性肺水肿、胸腔积液、非手术性气胸、肺部浸润影、持续性漏气、脓性胸膜炎、肺栓塞和肺出血。我们进行了改良意向性治疗分析，患者按其分配的治疗组进行分析，除非出现撤回知情同意、手术取消和/或失访的情况。

结果 2017年1月3日至2024年2月12日期间，共2200例患者被随机分配：1099例至高PEEP组，1101例至低PEEP组。高PEEP组43例患者和低PEEP组33例患者在随机分组后被排除在改良意向性治疗分析之外。主要结局发生在高PEEP组1036例患者中的555例（53.6%）和低PEEP组1049例患者中的592例（56.4%）（绝对风险差 –2.68个百分点 [95% CI –6.36 至 1.01]；p=0.155）。术中并发症发生在高PEEP组972例患者中的484例（49.8%）和低PEEP组974例患者中的305例（31.3%）（绝对风险差 18.09个百分点 [95% CI 14.41 – 21.77]），其中低血压（高PEEP组966例患者中的360例[37.3%]对比低PEEP组978例患者中的140例[14.3%]）和新发心律失常（高PEEP组899例患者中的89例[9.9%]对比低PEEP组956例患者中的37例[3.9%]）在高PEEP组更常见，而低氧血症补救性治疗在低PEEP组更常见（高PEEP组888例患者中的29例[3.3%]对比低PEEP组982例患者中的86例[8.8%]）。肺外术后并发症患者比例（高PEEP组1036例中的110例[10.6%]对比低PEEP组1049例中的107例[10.2%]）以及不良事件数量（209例 vs 204例）在组间无差异。

解读 在接受胸腔手术的BMI低于35 kg/m²的患者中，与使用较低PEEP且无肺复张手法相比，使用较高PEEP配合肺复张手法的单肺通气并未减少PPCs。术中肺复张或容许性肺不张的选择应考虑到个体化的气体交换和血流动力学状况，这些状况在术中可能会发生变化。

引言

术后肺部并发症（PPCs）增加患病率，延长住院时间，并升高死亡风险。术中机械通气期间肺单位的反复塌陷和复张（肺不张伤）以及过度膨胀（容积伤）是导致肺部并发症发生的主要因素。使用较高或个体化呼气末正压（PEEP）联合肺复张操作的开放肺策略一直被提倡用于预防PPCs，但其效果仍不确定。

我们设计了胸外科手术单肺通气期间高与低呼气末正压的对比试验（PROTHOR），以比较接受胸外科手术单肺通气的患者两种术中通气策略：一种使用实用的高PEEP（10 cm H₂O）联合复张操作，另一种使用标准的低PEEP（5 cm H₂O）不进行复张操作。本研究的目的是评估术中肺扩张策略对PPCs的作用。我们的假设是，使用高PEEP联合复张操作会降低PPCs的发生率。我们还比较了两种策略之间术中并发症的发生率。

研究设计

这是一项研究者发起的、国际性、实用性、随机、评估者设盲的临床试验，在28个国家的74个学术中心进行。方案先前已发表，并在锁定数据库前撰写了最终统计分析计划。各中心的机构审查委员会批准了该方案。所有参与患者均获得了书面知情同意。一个独立的数据安全监测委员会在入组计划患者数的20%、40%、60%和80%后审查了预先设定的设盲期中分析。指导委员会设计并监督了该试验。数据收集和结局评估由各中心指定人员进行。对所有中心进行了方案依从性和数据完整性的远程监查。本试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT02963025）并已完成。

参与者

患者年龄在18岁或以上，BMI低于35 kg/m²，计划在全身麻醉下接受需要双腔管单肺通气的开胸或胸腔镜手术，计划手术时间长于60分钟，且预计单肺通气时间长于双肺通气。

主要排除标准为：严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纤维化、肺大疱、严重肺气肿或气胸、既往肺部手术史、严重心力衰竭、肺动脉高压、神经肌肉疾病、双侧手术、血流动力学不稳定、已存在的肺部并发症、中度或重度肥胖。

随机化与设盲

随机化使用受保护的加密网络界面完成，该界面是电子病例报告表（由德国德累斯顿大学临床试验协调中心托管的REDCap电子数据采集工具）的组成部分，并基于计算机生成的分配序列。患者按1:1比例分配至高PEEP组或低PEEP组；分配序列使用随机大小（4、6和8）的置换区组，并按研究中心分层。

负责评估主要结局的研究者和患者对分组分配设盲，而负责麻醉的麻醉医师、术中护理人员和术中评估者不设盲。

流程

术中通气使用容量控制模式，单肺通气期间潮气量为5 mL/kg（预测体重），双肺通气期间为7 mL/kg（预测体重），符合临床指南。

在高PEEP组，PEEP设定为10 cm H₂O。肺复张手法在支气管镜检查后或断开呼吸机后、单肺通气开始时及之后每小时、恢复双肺通气后以及手术结束时进行。肺复张手法标准化，包括逐步增加潮气量，必要时增加PEEP，直至达到30–40 cm H₂O的平台压。在低PEEP组，PEEP设定为5 cm H₂O，且常规不应用肺复张手法。

在两组中，除非需要低氧血症补救性治疗，PEEP保持恒定直至拔管。所有患者接受能维持外周血氧饱和度（SpO₂）至少90%的最低吸入氧浓度（至少0.4）。此外，在恢复双肺通气前，对非通气侧肺进行标准化的再扩张。

术前、术中、术后第1至5天每天以及出院时对患者进行评估。术后第90天，患者或在医院接受随访或通过电话联系。我们收集了基线特征、病史、手术过程、术中治疗、不良事件和术后结局的数据。

结局

主要结局是术后肺部并发症（PPCs）的复合终点，其定义为在术后前5天内发生任何组成部分。各组成部分由指导委员会成员根据现有文献和临床经验共同确定。^{它们包括：吸入性肺炎、中度或重度呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺部感染、肺不张、心肺水肿、胸腔积液、非手术侧气胸、肺部浸润、持续性漏气、脓性胸膜炎、肺栓塞和肺出血。}

^{次要临床结局包括：术后5天内扩大的PPCs复合终点（该终点亦包含轻度呼吸衰竭和支气管痉挛）。此外，我们评估了同一}时期内的严重PPCs复合终点，包括：严重呼吸衰竭、气胸、ARDS、肺部感染、持续性漏气、脓性胸膜炎，以及因呼吸衰竭需要新的无创或有创通气。其他评估的结局包括：术中并发症（如心律失常、低血压和低氧血症）、术后肺外并发症、意外入住ICU，以及任何术后呼吸干预措施。进一步的终点指标包括：第28天时的非住院天数、院内生存率和90天生存率。

统计分析

样本量计算基于一项前瞻性观察性、多中心、国际性研究中接受胸外科手术单肺通气的患者亚组数据。假设显著性水平为0.05，检验效能为90%，以检测高PEEP组（预期发生率17.25%）与低PEEP组（预期发生率23%；风险比0.75）之间PPCs发生频率的预期差异，计算得出所需样本量为2259例。假设失访率为5%，则研究需纳入总计2378例患者。对于主要终点，采用α消耗函数生成有效性边界，并采用β消耗函数生成无效性边界。关于试验设计的更多细节见附录。共进行了四次期中分析以评估有效性、伤害和/或无效性。

所有统计分析均在改良意向性治疗基础上进行，即患者按其随机分配的治疗组进行分析，但知情同意撤回、手术取消及失访病例除外（图1）。由于主要结局及其他变量的缺失数据点数量可忽略不计，仅进行了完整病例分析。变量酌情以计数和百分比、均数和标准差、或中位数和四分位距表示。在符合方案集人群中进行了附加分析，该分析排除了高PEEP组中接受PEEP小于10 cm H₂O或低PEEP组中接受PEEP大于5 cm H₂O的患者，除非因低氧血症或高碳酸血症补救需要根据方案调整PEEP和FiO₂。

干预措施对主要结局的影响以事件数和百分比报告，并使用具有二项分布和恒等连接函数的混合效应广义线性模型进行评估，模型中包含研究中心作为随机效应以考虑聚类效应，结果报告为绝对差异及其双侧95%置信区间。为考虑期中分析，主要结局检验的双侧α水平设定为0.043。由于主要结局是复合终点，还进行了敏感性分析。

所有二分类次要结局的比较采用与主要结局相同的策略。连续变量结局使用混合效应中位数回归模型（包含研究中心作为随机效应）进行评估，结果报告为中位数差异及其双侧95%置信区间。对于次要结局，设定显著性水平为0.05。除报告次要结局的未校正p值外，还应用了Holm–Bonferroni程序以控制多重检验。

根据以下预设亚组分析治疗效果：手术类型（非胸腔镜对比胸腔镜）；体位（侧卧位对比仰卧位）；基线SpO₂（<96% 对比 ≥96%）；COPD（存在 对比 不存在）；BMI（<30 kg/m² 对比 ≥30 kg/m²）；以及单肺通气持续时间（<120分钟 对比 ≥120分钟）。为检验亚组间效应的异质性，在用于主要结局分析的原始模型中加入了治疗与亚组的交互项。

所有分析均使用R软件（版本4.3.3）完成。关于统计分析的更多细节参见统计分析计划。

图1试验流程图

结果

2017年1月3日至2024年2月12日期间，来自28个国家74个研究中心的2270例患者签署了书面知情同意书，其中70例被排除，剩余2200例患者被随机分配至高PEEP组（1099例）和低PEEP组（1101例）（图1）。在前三次中期分析中，未跨越有效性和无效性界限。 在纳入了 2200 名患者后，根据第四次计划中的阶段性中期分析结果，数据安全与监测委员会建议停止该试验，理由是试验缺乏有效性且可能带来潜在危害。这四次中期分析的结果已在附录中列出。在随机分配的患者中，有 76 名患者被排除在外，而剩余的 2124 名患者（其中高PEEP组有 1056 名，低PEEP组有 1068 名）的数据被纳入了修正后的意向治疗分析（图 1）。来自 2037 名患者的数据（其中高PEEP组有 1009 名患者，低PEEP组有 1028 名患者）被纳入了符合方案分析。两组的基线特征如表 1 所示。

表1 两组患者的基线特征

总体方案依从性较高。在高PEEP组中，预先设定的方案偏离情况更为频繁。在高PEEP组的911名患者中，有39人（4.3%）出现了偏离规定的PEEP的情况；在低PEEP组的967名患者中，有28人（2.9%）偏离了规定的PEEP；而在高PEEP组的 911 名患者中，有 43 人（4.7%）偏离了预设的潮气量；在低PEEP组的 981 名患者中，有 44 人（4.5%）偏离了预设的潮气量。各组之间的潮气量大致相同。高PEEP组的中位PEEP值为10.0cmH₂O（IQR 10.0 – 10.0），而低PEEP组的该值为 5.0 cmH₂O（IQR5.0 – 5.0）（p<0.0001；表2）。在高PEEP组的1056名患者中，有1035名（98.0%）进行了肺复张操作；而在低PEEP组的1068名患者中，有78名（7.3%）进行了肺复张操作。与低PEEP组相比，高PEEP组的峰值压力、平台压力更高，驱动压力（平台压力减去PEEP）更低。在单肺通气期间以及手术结束时，高PEEP组的SPO₂水平高于低PEEP组。高PEEP组的麻醉持续时间长于低PEEP组（表 2）。

表2 两组患者机械通气和术中特征

在手术后的前5天内，在高PEEP组的1036例患者中有555名（53.6%）患者出现了PPCs，而低PEEP组的1049例患者中，中有592名（56.4%）患者出现了此类情况（绝对风险差异为 -2.68 个百分点 [95%CI-6.36 至1.01]；p = 0.155；表 3-1）。主要终点的各项组成部分的比率在不同组之间并无显著差异。在各个亚组中，PEEP与PPCs的发生并无显著关联，但仅在进行胸腔镜手术的患者以及患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者中，高 PEEP 似乎具有益处（图 2）。

表3-1 患者主要结局指标

图2 术后肺部并发症在预设亚组中的绝对风险差异

术后次要结局见表3-2。在PEEP组中，有 484 名（49.8%）患者出现了术中并发症，在低PEEP中，有 305 名（31.3%）患者出现了此类并发症（绝对风险差异为 18.09 个百分点[95%CI 14.41 -21.77]）。在高PEEP组中，术中低血压和新发心律失常的发生率更高，而低PEEP组中需要采取抢救措施的低氧血症则更为常见。术后并发症（包括不良事件）在各组之间并无差异（见表 3-2、表 4）。在其他所有次要指标方面均未发现差异，但急性心肌梗死这一指标在进行多重性校正后已不具有统计学意义。

表3-2 两组患者次要结局指标

表4 术后不良反应发生率

按方案分析的结果与意向性治疗分析的结果一致。使用不同的统计假设进行的额外敏感性分析也得出了相似的结果。将轻度呼吸衰竭和支气管痉挛纳入PPCs 综合指标中并未改变研究结果。此外，各组在严重PPCs 综合指标方面没有差异（表3）。在对次要结果进行多重调整后，急性心肌梗死的结果不具有统计学意义，而其他所有变量均未受到影响。

讨论

在进行胸腔手术并采用单肺通气的患者中，与不进行肺复张操作而仅使用低PEEP的机械通气相比，使用高PEEP并进行肺复张操作的机械通气方式并未降低术后肺部并发症的发生率。高PEEP策略导致了更多的低血压发生和新发心律失常情况，但降低了低氧血症的发生率。在其他指标方面，两组之间没有差异。

我们的主要研究结果与最近的一项全国性试验结果一致，该试验表明，在进行胸部手术的患者中，通过在手术过程中使用个体化的PEEP并配合呼气辅助技术，无法有效降低PPCs的发生。在那项研究中通过调节PEEP同时预防肺不张和过度膨胀，而我们则在高PEEP 组中优先考虑预防肺不张。事实上，我们的开放肺策略包括10 cm H₂O的固定PEEP，而全国性研究中的大多数患者所采用的PEEP 值则更低。此外，我们仅在高PEEP组中采用常规吸引操作，并将开放性肺通气策略与允许性肺不张策略进行了对比。实验数据表明，最佳PEEP总是要在避免肺泡损伤和肺不张损伤之间找到一个平衡点。这些机制对PPCs的具体作用尚不明确。不过，有人提出肺不张是导致PPCs发生的一个主要因素。

我们的研究结果与最近另一项国际研究的结果不符。该研究指出，对于接受胸部手术的患者，通过术中开放肺通气策略结合术后高流量吸氧疗法，可以有效预防严重的PPCs。这些结果之间的差异可能有多种原因。首先，在开放肺通气策略中，该国际研究所采用的PEEP值低于我们的研究，其数值是根据呼吸系统的顺应性进行个体化设定的。其次，该国际研究对术中及术后的一系列干预措施进行了对比，其中包括术后高流量吸氧，这是围手术期开放性肺部治疗策略的一部分。高流量吸氧疗法有可能促进肺部的扩张。因此，可以推测在那项研究中所发现的益处可能仅仅源于术后肺部的扩张，或者可能是其与术中开放肺通气策略的相互作用所致。值得注意的是，此前针对不同患者群体中术中开放肺通气策略与允许性肺不张策略的对比研究并未显示出在预防性PPCs方面有任何优势。此外，如果在干预方案中加入高流量吸氧治疗，那么一些潜在的并发症比如需要进行支气管镜检查的肺不张，甚至轻度ARDS，都可能不易被察觉。然而，在美国医疗机构接受重大开腹手术的患者中进行的一项多中心研究显示，一系列旨在确保围手术期充分肺复张直至完全下床活动的措施（包括术中根据呼吸系统的最大顺应性调整PEEP，并在术后进行激励性肺部呼吸训练，但不使用高流量吸氧）与常规护理（包括固定使用 5cmH₂O的PEEP）相比，并未降低术后PPCs的严重程度。这些发现挑战了“术中肺复张对术后肺功能改善的差异源于PEEP个体化调整”的论断。实际上，这些结果可能更支持了“术后高流量吸氧使用会掩盖PPCs”的假说。显然，采用PEEP滴定联合术后肺稳定策略的肺复张方法是否会产生不同的结果，目前仍存在争议。

我们的研究显示，较高PEEP联合肺复张策略和较低PEEP允许性肺不张策略在手术过程中均可能导致具有临床意义的并发症。高PEEP策略会导致低血压、心律失常以及需要输注红细胞和新鲜冰冻血浆，这与我们团队之前针对接受双肺通气的患者所做的研究结果相符；而其他研究并未发现这种情况。各研究中关于血流动力学不稳定情况的报告存在差异，这可能是由多种因素造成的，比如不同研究中肺复张组的气道压力存在差异，以及不同研究中定义血流动力学不稳定状态的阈值也有所不同。在本次研究中，血流动力学不稳定的情况在研究进行期间或之后尤为常见。另一方面，低PEEP策略导致了更多的低氧血症，这与现有文献中的描述相符。这些安全方面的担忧部分促使了数据安全监测委员会停止研究的建议。尽管临床相关结果的比率相似，但对术中血流动力学和气体交换的影响却存在差异。因此，在进行胸外科单肺通气时，临床医生可以根据患者的具体需求选择合适的PEEP策略。因此，在出现血流动力学不稳定的情况下，可能会选择较低的PEEP值；而如果需要高氧合水平或者气体交换已经受损，则可能会选择较高的PEEP。然而，这种收益与风险之间的平衡可能取决于手术方式，因为在我们的研究中，接受胸腔镜手术的患者似乎确实存在潜在的益处。这与其他研究得出的结论相一致，这些研究表明腹腔镜手术具有一定的治疗效果。

我们这项研究的优势在于其具有广泛的适用性，因为有来自五大洲28个国家的74家医院参与其中。此外，该试验具有实用性。高PEEP组中10cmH₂O的数值以及低PEEP组中5cmH₂O的数值，是根据它们在促进肺复张方面所产生的显著差异而选定的，同时也能反映临床实际情况。这一选择也得到了我们团队开展的一项前瞻性观察性研究的支持，该研究评估了全身麻醉手术中机械通气的实施情况，并对胸外科患者群体进行了后续的子研究分析。因此，在单肺通气期间，采用5cmH₂O的PEEP作为标准模式，其中位数为4-5cmH₂O，但在该手术人群中，PEEP 值高达10cmH₂O的情况也有出现。最后，研究中出现的违反操作规程的情况较少，对操作规程的遵循程度较高，失访病例数量较少，且数据完整率较高。

本研究存在一些局限性。首先，术中麻醉医师无法对分组分配进行盲法处理。然而，患者和术后评估人员在术中过程中的情况是完全被保密的。其次，入组操作基于潮气量逐步增加的策略，该策略伴随驱动压力的短暂升高。多项因素指导了该操作的决策。鉴于该研究具有普遍性特征，其研究地点分布于五大洲，因此这一操作必须由市场上所有的麻醉呼吸机来完成。这最终促使我们做出了采用基于流量控制的通气方式的决定。此外，这种通气方式的有效性需要在实验室中得到验证，而我们团队已经完成了这一工作。此外，此次肺复张方案应与以往大型国际临床试验（如PROVHILO和 PROBESE 试验）中所采用的术中机械通气的方案保持一致。第三，由于本次试验具有一定的实用性，因此并未尝试对PEEP进行个体化调整，这或许对我们的研究结果产生了影响。在高PEEP组中选取了10cmpO的值，在低PEEP组中选取了5cmpO的值，是基于其在促进肺复张程度方面的效果决定的，同时也符合当前的临床实践。第四，我们承认未直接测量复张操作对肺通气及复张肺组织的影响。因此，不能排除部分患者未获得充分肺复张的可能性。然而，包括氧合和驱动压力在内的肺复张替代指标显示，高PEEP组的肺复张程度显著高于低PEEP组。第五，各研究中心在患者苏醒期及术后即刻阶段的常规护理未达成统一标准，这可能影响主要结局指标。但所有操作均遵循国际标准规范。第六，PPCs 的综合结果涵盖了不同程度严重程度的事件。然而，针对更广泛且严重类型的PPCs进行的二次分析与主要分析结果一致。第七，低氧血症仅以一个二元变量（SPO2＜ 90%）被记录，但并未记录实际的饱和度值，这使得无法对缺氧发作的严重程度进行分析。第八，尽管主要指标的差异未达到统计学显著水平，但观察到的 2.8% 的 PPCs绝对降幅仍可能具有临床意义，尤其是在肺炎较为常见且与显著的致残率、死亡率和临床相关的资源消耗。需要特别说明的是，本研究的统计功效不足以检测如此显著的差异。由于样本量是基于检测更大绝对风险降低而计算的，因此可能因统计效力不足而漏检较小但具有潜在临床意义的效应。这一发现凸显了需要进行更大规模或综合性的分析，以更准确地评估较高PEEP水平对PPCs的影响。第九，主要结局指标的发生率基于撰写时可获得的文献数据，该数值低于本研究结果。但本研究中PPC的发生率与既往发表的研究结果一致。

总之，对于BMI低于 35 kg/m²且接受单肺通气的胸外科手术患者，与采用较低PEEP且不进行肺复张操作相比，采用较高PEEP并配合肺复张操作的术中机械通气策略并未降低PPCs的发生率。

醉仁心胸 评述

这项发表于《柳叶刀呼吸医学》的PROTHOR三期临床试验，为胸科手术单肺通气期间的通气策略选择提供了关键的高级别循证医学证据。长期以来，一种主流的学术观点认为，在机械通气中采用旨在预防肺泡塌陷的“开放肺策略”（较高PEEP+肺复张）可能优于“容许性肺不张策略”（较低PEEP）。PROTHOR研究的结果有力地表明，在胸科手术这一特定场景下，常规应用高PEEP复张策略对于减少整体PPCs是无效的。这项研究挑战了“开放肺策略”的常规获益假设，促使临床医生需要重新审视和调整固有的通气管理理念。

高PEEP策略虽然减少了术中低氧血症的发生和对补救措施的需求，但却显著增加了低血压和新发心律失常等术中并发症的风险。这一发现具有直接的临床指导意义，它强调通气策略的选择并非“一刀切”，而应基于对患者个体状况的审慎评估，在改善氧合与维持血流动力学稳定之间寻求最佳平衡。

PROTHOR研究的结论并未否定PEEP和肺复张的价值，而是反对其“常规化”和“固定化”应用。研究结果强烈提示，未来的通气管理应脱离固定的参数设置，转向动态、个体化的滴定方案。临床医生需要根据术中实时监测的指标（如氧合状态、血流动力学参数、甚至先进的呼吸力学监测）来动态调整PEEP水平，实现“个体化精准通气”。

总而言之，PROTHOR研究是一项具有里程碑意义的临床试验。它通过提供高质量的阴性结果，纠正了过往可能存在的认知误区，明确了不同通气策略的利弊，最终将胸科手术的术中通气管理从基于假设的常规策略，推向了一个更加强调个体化风险评估与动态决策的新阶段。

参考文献：

Effects of intraoperative higher versus lower positive end-expiratory pressure during one-lung ventilation for thoracic surgery on postoperative pulmonary complications (PROTHOR): a multicentre, international, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2026 Jan;14(1):17-28. doi: 10.1016/S2213-2600(25)00330-3. Epub 2025 Nov 12. PMID: 41240959.