结直肠癌免疫微环境，登上Nature系列综述，作者仅2人！

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，其发生发展不仅取决于肿瘤细胞自身的恶性转化，更与肿瘤微环境（TME）中复杂的细胞与分子间相互作用密切相关。尽管免疫检查点阻断（ICB）疗法在dMMR/MSI-H亚型的CRC患者中取得了革命性成功，但绝大多数为pMMR/MSS亚型的患者对此类免疫疗法无应答，这构成了当前CRC治疗面临的主要挑战。究其根源，不同CRC亚型呈现出截然不同的免疫微环境特征：dMMR/MSI-H肿瘤通常为富含功能性免疫细胞浸润的“免疫热”型肿瘤，而pMMR/MSS肿瘤则多表现为免疫细胞浸润稀少、免疫抑制性的“免疫冷”型状态。因此，深入解析CRC免疫微环境的组成、动态演变及其在治疗响应中的作用，对于开发能将“免疫冷”肿瘤转化为“免疫热”肿瘤的有效策略、扩大免疫治疗获益人群具有至关重要的意义。

德国Georg-Speyer-Haus肿瘤生物学和实验治疗研究所的lorian R. Greten和Kilian B. Kennel两人在《Nature Reviews Cancer》期刊上发表了一篇题目为：The immune microenvironment of colorectal cancer的综述文章，系统阐述了CRC免疫微环境在不同疾病阶段的细胞与分子构成、免疫抑制与逃逸机制，并探讨局部及系统性治疗对免疫微环境的重塑作用，最后展望以免疫微环境为靶点的新型治疗策略和生物标志物。

结直肠癌的免疫微环境

本篇综述系统探讨了结直肠癌（CRC）免疫微环境的组成、动态变化及其在治疗中的作用。文章首先介绍了CRC免疫微环境的基本特征，包括不同亚型（如dMMR/MSI-H与pMMR/MSS）在免疫细胞浸润和免疫活性方面的差异。dMMR/MSI-H亚型通常呈现“免疫热”状态，富含活跃的T细胞和抗原呈递细胞，而pMMR/MSS亚型则多为“免疫冷”状态，缺乏有效的免疫应答。

图1： 结直肠癌发病机制的路径、转录组亚型及临床分期

图2： 在结直肠癌早期发病过程中，炎症驱动的肿瘤发生、免疫抑制与免疫逃逸机制

图3： 浸润性结直肠癌中的免疫抑制机制

图4： 在结直肠癌肝转移中，免疫介导的肿瘤促进、免疫抑制与抗肿瘤免疫机制

治疗诱导的结直肠癌免疫微环境重塑

接着，作者分析了各种治疗手段（如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗）如何重塑CRC的免疫微环境。

化疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，从而激活树突状细胞与T细胞，增强免疫应答；放疗则通过提升抗原呈递能力和MHC-I表达，促进T细胞浸润，但同时可能诱导免疫抑制因子的上调，带来双重效应；靶向治疗如抗VEGF药物可改善肿瘤血管结构，有利于免疫细胞进入肿瘤区域，但也可能抑制树突状细胞的功能，影响抗原呈递；免疫治疗则通过解除免疫检查点抑制（如PD-1/PD-L1），恢复T细胞活性，但在免疫冷型肿瘤中疗效受限，需联合其他疗法以增强治疗反应。

这些治疗不仅直接作用于肿瘤细胞，也通过影响免疫细胞的募集、激活和功能状态，改变肿瘤微环境的免疫构成，从而影响治疗效果。

图5： 治疗诱导的结直肠癌免疫微环境调节机制

结直肠癌免疫微环境的临床意义

免疫微环境的状态不仅影响治疗响应，还可用于临床评估与个体化治疗决策：

免疫评分（Immunoscore）：基于CD3⁺和CD8⁺T细胞在肿瘤核心与边缘的分布，优于传统TNM分期预测预后。

T细胞炎症基因表达谱（TIS）：评估肿瘤免疫活性，指导免疫治疗选择。

液体活检中的循环因子：如IL-6、CXCL13等，可用于动态监测治疗反应与疾病进展。

识别免疫微环境的特征，有助于筛选适合免疫治疗的患者，并制定精准治疗方案。

结论与未来方向

最后，作者在论文中提出了多个值得关注的研究方向：

免疫冷转热策略：通过STING激动剂、TLR激动剂、肿瘤疫苗等手段增强免疫激活，提升免疫治疗响应。

空间多组学技术应用：结合空间转录组、空间蛋白组等技术，精准描绘免疫细胞分布与功能状态。

微环境调控药物开发：靶向TGF-β、IDO、CSF1R等免疫抑制通路的新型药物，正在临床试验中评估其联合免疫治疗的潜力。

这些策略有望扩大免疫治疗的受益人群，推动CRC治疗进入更精准、更高效的新时代。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41568-025-00872-1