Nature：昼夜节律影响免疫系统抗癌效率，在黎明时治疗癌症效果更好

每个人体内都有一个特殊的时钟——生物钟，以约24小时为一个周期，管理着我们体内的昼夜节律。正常的昼夜节律对我们精神和身体健康意义重大。

然而，在昼夜模糊的现代社会，人类健康和幸福面临诸多挑战，尤其是对年轻人而言，长时间暴露在人造光下、熬夜不睡和倒时差，已经严重破坏了生物钟。与此同时，越来越多的研究证实，昼夜节律紊乱不仅会导致精神不振，还与多种代谢系统疾病，甚至癌症密切相关。

有意思的是，2022年12月，一项发表在 Nature 期刊的研究表明，癌症免疫监视的强度也会随着昼夜节律不断变化。因此，如果我们能控制免疫系统的昼夜节律，也许就能进一步提高癌症治疗效果。

该研究由瑞士日内瓦大学医学院病理与免疫学系、路德维希癌症研究所和意大利热那亚大学等研究机构共同完成，论文题为：Dendritic cells direct circadian anti-tumor immune responses（树突状细胞直接调控昼夜抗肿瘤免疫反应）。

这项研究提示了我们，人类免疫系统的激活效率在黎明时达到峰值，因此，简单地改变治疗时间就能极大地提高癌症治疗效果。

人类的身体就像是一个没有硝烟的战场，除了细菌、病毒这些凶神恶煞的入侵者，还有来自家阵营的“叛徒”——癌细胞。随着医学的发展，科学家们逐渐意识到免疫系统才是对抗肿瘤和癌症最锋利的武器，癌症免疫疗法也由此应运而生。

癌症免疫监视是一种重要的肿瘤抑制机制，可在宿主一生中保护其免受癌症的侵袭。但值得注意的是，一些研究表明，无论是先天性免疫还是适应性免疫都表现出明显的昼夜节律性。同时，也有证据显示，癌细胞的生物钟成分会发生变化并推动癌症的发展。

然而，昼夜节律对癌症免疫监视的影响，以及昼夜节律对癌症免疫疗法的治疗影响，仍是未知的。

在这项最新研究中，研究团队首先在小鼠肿瘤模型中验证肿瘤植入的初始时间是否会影响肿瘤的体积。他们发现，肿瘤大小受植入时间的强烈影响，在深夜时接种会产生明显较大的肿瘤，而在下午晚些时候接种则产生较小的肿瘤。

肿瘤大小受植入时间的强烈影响

紧接着，研究小组在免疫缺陷小鼠模型和缺乏谱系特异性昼夜节律功能的小鼠模型中发现，树突状细胞（最重要的抗原呈递细胞）和CD8+ T细胞发挥昼夜节律抗肿瘤功能，并控制着黑色素瘤的体积。

具体而言，研究团队发现，树突状细胞节律性地转移到肿瘤引流淋巴结（dLN），并调控肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的昼夜节律反应，进而影响肿瘤的生长。这个过程取决于共刺激分子CD80的昼夜节律表达，而CD80则受到生物钟基因BMAL1的控制。

生物钟基因BMAL1通过共刺激分子CD80影响树突状细胞和CD8+ T细胞，进而调控癌肿瘤免疫反应

更重要的是，研究团队发现，当癌症免疫治疗刚好与树突状细胞的节律同步时，其治疗效果更好。这一结果得到了小鼠实验的验证，并在人类中显示出类似的效果，研究团队重新检查了接受黑色素瘤癌症疫苗治疗的人类癌症患者，结果显示，这些癌症患者体内的黑色素瘤特异性T细胞对于在清晨时治疗的反应更好，这与人类昼夜节律相对应，而与小鼠昼夜节律相反（因为小鼠是夜行动物，昼夜节律与人类相反）。

时间治疗性肿瘤疫苗接种作为肿瘤免疫治疗

总而言之，这项 Nature 研究证实生物钟对肿瘤生长有着重要影响，癌症免疫监视的昼夜节律不仅对控制肿瘤大小至关重要，而且还可以用于指导科学家和医生在正确的时间点对患者进行癌症免疫治疗，为癌症治疗指明了新的方向。研究团队表示，希望进一步通过临床研究来确认和完善这些初步发现。

原始出处：

Wang， C.， Barnoud， C.， Cenerenti， M. et al. Dendritic cells direct circadian anti-tumour immune responses. Nature 614， 136–143 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41586-022-05605-0.