科学家揭示高剂量大麻素诱导焦虑样行为的神经环路机制

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内源性大麻素（eCBs）是一类脂质衍生的神经递质，通过激活突触前大麻素1（CB1）受体逆向抑制神经递质释放。eCBs核心成员2-花生四烯酸甘油（2-AG）含量受其主要降解酶单酰基甘油脂肪酶（MAGL）调控，抑制MAGL可显著升高2-AG水平，增强CB1受体信号传导，并在应激模型中产生抗焦虑和抗抑郁效应。

Δ9-四氢大麻酚（THC）是大麻的主要精神活性成分，作为大麻素受体的非选择性部分激动剂，对CB1受体具有高亲和力，并通过激活CB1受体介导大部分中枢效应。然而，THC在行为学上呈现显著的剂量依赖性，低剂量THC具有抗焦虑与奖赏效应，而高剂量THC则会引发焦虑情绪、惊恐和厌恶效应，但其背后的神经机制尚不明确。

2026年4月8日美国威斯康星医学院Qing-Song Liu教授团队在Nature Communications杂志在线发表题为" CB1 receptor signaling at the cingulate-striatal circuit is anxiogenic"的研究论文。该研究发现，CB1受体激活所介导的前扣带回皮层（ACC）→背内侧纹状体（DMS）环路抑制是高剂量大麻素诱发焦虑样行为的关键机制。

01 兴奋性ACC→DMS单突触连接受eCBs系统调控

光遗传学结合电生理记录证实，ACC兴奋性神经元与DMS中棘神经元形成功能性单突触连接。电生理实验发现，突触后DMS神经元去极化可诱导eCBs核心成员2-AG合成与释放，逆向激活ACC突触前末梢CB1受体，从而暂时抑制ACC→DMS环路的兴奋性传递。外源性CB1激动剂（WIN55212-2）可模拟上述抑制效应，而CB1拮抗剂（AM251）则可阻断该效应。表明内源性和外源性大麻素均通过激活CB1受体抑制ACC→DMS环路的谷氨酸能传递。

图1、eCBs调控ACC兴奋性神经元与DMS神经元形成的单突触连接

02 ACC→DMS突触eCBs信号随焦虑状态发生动态变化

研究者进一步使用基于GPCR的传感器GRABeCB2.0在体光纤记录技术，在自由活动小鼠的DMS脑区实时监测ACC轴突末端的eCBs动态变化。基线状态下自发eCBs信号较少，而使用MAGL抑制剂（JZL-184）升高细胞外2-AG浓度可显著增加eCBs瞬变频率。表明生理状态下DMS神经元能够自发释放eCBs并逆向激活ACC末梢的CB1受体。

行为学实验发现，当小鼠进入旷场中心区域时，GRABeCB2.0荧光信号显著增强。当小鼠离开高架十字迷宫闭合臂并进入开放臂时，eCBs信号增强；重新进入闭合臂时，eCBs信号下降。将小鼠暴露于非条件性厌恶刺激后，ACC→DMS突触eCBs信号也显著增强。表明ACC→DMS突触eCBs信号实时编码小鼠对焦虑相关环境的行为状态，趋近焦虑区域时信号增强，离开焦虑区域时信号减弱。

图2、ACC→DMS突触eCBs信号随焦虑状态的动态变化

03 大麻素通过作用于ACC→DMS神经元CB1受体调节焦虑样行为

研究者特异性敲除投射至DMS的ACC神经元CB1受体，敲除小鼠表现出在旷场中心区域停留时间增加、在高架十字迷宫开放臂中停留时间增加、摄食潜伏期缩短和掩埋弹珠数量减少等抗焦虑样行为，提示CB1受体信号为促焦虑信号。

光遗传学激活ACC→DMS环路在野生型小鼠中未产生抗焦虑效应；而在CB1敲除小鼠中可诱导出更强的抗焦虑效应。提示ACC→DMS环路本身具备抗焦虑的功能潜力，而在正常生理状态下该功能被CB1受体介导的内源性激活所抑制。

腹腔注射高剂量THC（25 mg/kg）后，野生型小鼠表现出条件性位置厌恶相关的焦虑样行为；而CB1敲除小鼠无上述行为。表明外源性大麻素THC通过作用于ACC→DMS神经元上的CB1受体发挥促焦虑与厌恶效应。

图3、特异性敲除ACC→DMS神经元CB1受体产生抗焦虑效应

总结

本研究发现ACC→DMS环路是大麻素信号调控焦虑样行为及厌恶反应的关键环路机制。在厌恶或促焦虑情境下，DMS中ACC末梢的CB1受体被激活，并参与介导焦虑相关的行为反应。

参考文献

Kelly, T.J., Liu, X., Huang, Y. et al. CB1 receptor signaling at the cingulate-striatal circuit is anxiogenic. Nat Commun (2026). 

https://doi.org/10.1038/s41467-026-71574-x

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