HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药后新希望：VIKTORIA-1研究证实gedatolisib联合方案显著延长生存

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编者按

在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗格局中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准方案。然而，几乎所有患者最终都会出现疾病进展，后续治疗选择有限，且缺乏明确的治疗路径。对于这些在CDK4/6抑制剂治疗后进展的患者，如何有效克服耐药、进一步延长生存，成为当前临床实践中的核心难题。

近期发表于《Journal of Clinical Oncology》的VIKTORIA-1研究给出了新的视角：通过引入多靶点PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂gedatolisib，联合氟维司群（伴或不伴哌柏西利），在PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者中实现了无进展生存期的显著延长，且疗效获益在多个临床亚组中保持一致。这一结果为CDK4/6抑制剂经治后的患者提供了全新的无化疗治疗选择，也为全面阻断PAM通路在非突变驱动肿瘤中的应用提供了高级别循证医学证据。

Gedatolisib是一种新型的多靶点PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂，能够同时靶向所有I类PI3K亚型以及mTORC1和mTORC2复合物，实现对信号通路的全面阻断。临床前研究显示，与现有的单靶点药物相比，gedatolisib在PIK3CA突变型和野生型乳腺癌细胞中均表现出更强的抗增殖活性和细胞毒性。在早期的I期临床试验中，gedatolisib联合氟维司群和哌柏西利在激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中展现出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，未观察到明显的药物间相互作用或叠加毒性。基于这些前期研究结果，研究者设计了VIKTORIA-1研究，旨在进一步评估gedatolisib联合方案在PIK3CA野生型晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。

VIKTORIA-1是一项全球性、开放标签、随机、两部分组成的III期临床试验。本文报道的是该研究的Study 1，专门纳入PIK3CA野生型患者。研究共纳入392例患者，所有患者在入组前均在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂与非甾体芳香化酶抑制剂的联合治疗后出现疾病进展。患者按1:1:1的比例随机分配至以下三组：gedatolisib三联组（gedatolisib联合哌柏西利和氟维司群）、gedatolisib双联组（gedatolisib联合氟维司群）以及对照组（氟维司群单药）。治疗方案采用28天为一个周期，gedatolisib以180 mg静脉注射、每周一次、连续三周停一周的方式给药；哌柏西利以125 mg每日一次口服、连续三周停一周的方式给药；氟维司群按标准方案于第1周期第1天和第15天各给予500 mg肌内注射，之后每4周一次。研究的主要终点为盲态独立中心评估的无进展生存期，次要终点包括总生存期、客观缓解率、缓解持续时间、安全性、生活质量及药代动力学特征。随机化按是否存在内脏转移、既往治疗进展时间及地理区域进行分层。

· 研究结果 ·

截至数据截止日期，中位随访时间为10.1个月。在主要终点无进展生存期方面，gedatolisib三联组的中位无进展生存期为9.3个月，对照组为2.0个月（HR=0.24，95%CI 0.17~0.35，P<0.001）；gedatolisib双联组的中位无进展生存期为7.4个月，对照组为2.0个月（HR=0.33，95%CI 0.24~0.48，P<0.001）。

亚组分析显示，无论年龄、绝经状态、是否存在内脏转移、既往治疗线数及既往CDK4/6抑制剂类型如何，获益趋势均保持一致。客观缓解率方面，三联组为31.5%（含1例完全缓解），双联组为28.3%，对照组仅为1.0%。缓解持续时间在三联组和双联组分别为17.5个月和12.0个月。

总生存期数据尚不成熟，期中分析显示三联组与对照组相比的风险比为0.69，双联组为0.74，均未跨越预设的统计学显著性边界。

安全性方面，gedatolisib三联组最常见的≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少（62.3%）、口腔炎（19.2%）、皮疹（4.6%）、高血糖（2.3%）和腹泻（1.5%）；双联组中相应比例分别为0.8%、12.3%、5.4%、2.3%和0.8%。因治疗相关不良事件导致永久停药的比例在三联组为2.3%，双联组为3.1%。口腔炎多为1~2级，通过预防性含漱类固醇药物可有效管理。研究期间报告了两例与治疗相关的5级不良事件，均发生在三联组。

VIKTORIA-1研究证实，在PIK3CA野生型、既往CDK4/6抑制剂治疗后进展的激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，gedatolisib联合氟维司群（无论是否联合哌柏西利）均显著延长了无进展生存期，且安全性可控。该联合方案有望成为该类患者新的二线治疗选择，后续研究将进一步明确其在更广泛人群中的应用价值。

参考资料：Hurvitz SA, Layman RM, Curigliano G, et al. VIKTORIA-1 Trial of Gedatolisib Plus Fulvestrant With or Without Palbociclib in Hormone Receptor-Positive/HER2-/PIK3CA Wild-Type Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. Published online March 9, 2026. doi:10.1200/JCO-25-02643