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Science：科学家揪出前列腺癌罪魁祸首

2012-12-19 Science Science

前列腺癌雄激素遗传调控
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　　 　　 　　Dana-Farber癌症研究所的科学家12月14日发表在《Science》杂志上的一项研究发现了一个分子开关，证实其可在无雄激素刺激的情况下促使晚期前列腺癌扩散。研究人员表示这一发现有可能促成对不再受控于激素阻断药物的前列腺癌的新治疗。 　　在这篇论文中，研究人员报告称发现了在雄激素抵抗性前列腺癌(castration-resistant pro

　　前列腺

　　

　　Dana-Farber癌症研究所的科学家12月14日发表在《Science》杂志上的一项研究发现了一个分子开关，证实其可在无雄激素刺激的情况下促使晚期前列腺癌扩散。研究人员表示这一发现有可能促成对不再受控于激素阻断药物的前列腺癌的新治疗。

　　在这篇论文中，研究人员报告称发现了在雄激素抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)中表达增高的一种蛋白——EZH2的分子开关。EZH2是一种蛋白质复合物的组成部分，该复合物通常起关闭基因表达的作用。然而在雄激素抵抗性前列腺癌细胞中，它没有以人们曾经认为的那种方式起作用与之相反，EZH2切换到了一种不同的模式，激活了细胞生长基因（甚至在缺乏雄激素时），从而刺激了癌症的危险生长及扩散。由此，研究人员提出用药物来抑制EZH2这一意想不到的功能，有可能是治疗CRPC肿瘤的一种有效新策略。

　　大多数的前列腺肿瘤都是由雄激素推动。当其与癌细胞中的性激素受体相互作用，让受体接收到雄激素信号时，受体会将命令传送到细胞核促进细胞分裂和生长。采用手术去势（Surgical castration）或给予药物阻止雄激素生成，可以控制已扩散至前列腺外的癌症。然而在接受数年的治疗后，这些癌症往往会脱离对雄激素的需求，产生抵抗性。Brown说肿瘤细胞重编程这些雄激素受体，从而使它们能够在缺乏激素刺激的情况下激活细胞生长基因。

　　众所周知，EZH2是一种“表观遗传调控因子”，这意味着它可以不改变DNA的结构来调控基因的活性。Brown说以往的研究发现，在晚期雄激素抵抗性前列腺癌中EZH2水平显著增高，但研究人员认为这一蛋白主要是通过关闭基因活性来发挥了作用——这是它的正常功能。研究人员在其他癌症中对阻断EZH2活性的几种药物进行了测试，他们的目的是用这些药物来阻断EZH2蛋白的基因抑制作用。结果，研究人员发现它们存在有害副作用风险。Brown说：“我们发现这并不是EZH2在CRPC中的重要功能。在这些癌症中，EZH2对雄激素受体起作用，开启了与细胞生长有关的基因。”因此，他认为采用避免靶向其基因抑制功能的EZH2抑制剂，或许是治疗雄激素抵抗性前列腺癌的一种安全有效的策略。

　　此外，Brown说EZH2蛋白本身是通过一种称为PI3K的分子信号通路激活。当前有几种PI3K抑制剂正在开展临床实验。组合几种药物同时抑制这一信号通路和EZH2蛋白，或许是对抗这种抵抗性前列腺癌的另一条途径。

与前列腺癌相关的拓展阅读：

　　

ABSTRACT
Epigenetic regulators represent a promising new class of therapeutic targets for cancer. Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2), a subunit of Polycomb repressive complex 2 (PRC2), silences gene expression via its histone methyltransferase activity. We found that the oncogenic function of EZH2 in cells of castration-resistant prostate cancer is independent of its role as a transcriptional repressor. Instead, it involves the ability of EZH2 to act as a coactivator for critical transcription factors including the androgen receptor. This functional switch is dependent on phosphorylation of EZH2 and requires an intact methyltransferase domain. Hence, targeting the non-PRC2 function of EZH2 may have therapeutic efficacy for treating metastatic, hormone-refractory prostate cancer.

    

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