“绘”解读 真报告 | 结肠癌检出KRAS p.G12C基因突变，如何考虑靶向治疗和预后管理？

近期，我司为一位年近七旬的男性结肠癌患者，出具了消化道肿瘤89基因检测报告，并为后续精准治疗和预后管理提供依据。今天，我们就来专业且通俗地解读一下这份报告。

一、检测基本信息速览

患者临床病理诊断为“（乙状结肠）中分化腺癌”，本次送检新鲜组织标本做“消化道肿瘤89基因检测”，旨在指导后续靶向、化疗等方案。我司在收到样本后，为之做了二代测序（NGS）检测并伴随全流程的样本质量控制，快速地出具了合格的检测报告，保障检测的科学性与准确性。

图1 患者病理报告

检测报告中，患者检出4个基因突变，分别是具有重要临床意义的KRAS G12C，以及具有潜在临床意义的PIK3CA、TP53和APC基因突变。

图2 患者报告检出

二、指南用药推荐：EGFR单抗单药治疗耐药，联合方案成主流

在用药解读上，KRAS G12C在结肠癌中突变频率为3%-7%。基于循证医学，NCCN临床实践指南指出，对于存在任何已知KRAS突变（2，3，4外显子)或NRAS突变（2，3，4外显子）的结直肠癌患者不应该给予西妥昔单抗或Panitumumab（帕尼单抗）单药治疗。所以，熟悉的西妥昔单抗和帕尼单抗等EGFR单抗单药治疗方案已然不合适。但是，联合用药方案成为靶向治疗的重点关注。

2024年6月，FDA加速批准adagrasib（阿达格拉西布）联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）成人患者，这些患者之前曾接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗（详情转至：FDA加速批准阿达格拉西布联合西妥昔单抗用于治疗KRAS G12C突变结直肠癌）；2025年1月，FDA又批准索托雷塞联合帕尼单抗用于治疗相似适应症的结直肠癌患者（详情转至：化疗难治性KRAS G12C结直肠癌新疗法！索托雷塞联合帕尼单抗获FDA批准）。同样地，再看NCCN指南的推荐，索托雷塞或阿达格拉西布与西妥昔单抗或帕尼单抗联合使用用于KRAS G12C突变的结直肠癌，也就是下图中的四种联合方案：索托雷塞+西妥昔单抗；索托雷塞+帕尼单抗；阿达格拉西布+西妥昔单抗；阿达格拉西布+帕尼单抗。

图3 摘自结直肠癌NCCN临床实践指南

CSCO指南指出，基于药物可及性的考虑，鼓励KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者参加KRAS G12C抑制剂+/-抗EGFR治疗相关临床研究。

图4 摘自结直肠癌CSCO临床诊疗指南

三、真实世界数据：KRAS G12C等突变预示更差的生存结局

从预后角度看，多项研究表明KRAS突变与结直肠癌患者总生存期缩短相关，如RASCAL协作组早期研究（N=2721）显示，KRAS突变患者总生存期HR=1.53（95% CI:0.90-2.61），提示该突变可能预示预后不良，需更积极的治疗干预^[1]。

近期，ESMO会议报道一项研究分析了12,318名mCRC患者的数据^[2]。结果显示，在接受一线治疗时，携带KRAS G12C突变的患者群体，其生存数据在数值上表现出更差的趋势：总生存期（OS）：KRAS G12C突变组（n=304）的中位OS为18.2个月，而KRAS非G12C突变组（n=3855）为19.1个月，整体mCRC人群（n=8564）则为20.2个月。无进展生存期（PFS）：KRAS G12C突变组（n=180）的中位PFS为7.1个月，相比之下，KRAS非G12C突变组（n=2185）为8.9个月，整体人群（n=4905）为9.0个月。数据证实了KRAS G12C突变本身可能是一个潜在的不良预后因素，携带此突变的患者从标准一线化疗中获益或许更有限。

图5 ESMO会议报道大队列研究

此外，报告同时检出的PIK3CA、TP53、APC等基因变异也已经在临床研究中证实可能与患者的预后不良相关，例如，一项针对353例中国人的预后研究显示，PIK3CA突变的CRC患者更容易发生肿瘤的远处转移及局部复发，这些患者的远处转移率增加了2倍，无转移间隔缩短了1/2，PIK3CA突变可能作为患者远处转移的独立预后标志物^[3]。温州市中心医院的回顾性研究证实，TP53可能是II/III期结直肠癌术后复发转移的独立危险因素及潜在预测因子^[4]。这也提示本案例患者在后续的临床管理中，需要较为密切地监测用药疗效和复发转移风险。

参考文献：

[1]Andreyev HJ, Norman AR, Cunningham D, Oates J, et, al. Kirsten ras mutations in patients with colorectal cancer: the 'RASCAL II' study. Br J Cancer. 2001 Sep 1;85(5):692-6. doi: 10.1054/bjoc.2001.1964. PMID: 11531254; PMCID: PMC2364126.

[2]Eng, C. et al. 46P Real-world first-line treatment outcomes of patients with KRAS G12C- or non- G12C KRAS mutated metastatic colorectal cancer in the US; Annals of Oncology, Volume 36, S28

[3]陈劲松, 陈锦旭, 张凯. PIK3CA基因在结直肠癌中的意义[J/CD]. 中华普通外科学文献(电子版), 2024, 18(1): 14-17.

[4]黄莉锋, 黄健, 范玉芳, 等. TP53及相关临床病理特征与Ⅱ/Ⅲ期结直肠癌的生存预后分析[J]. 结直肠肛门外科, 2023, 29(3): 227-233.