关于羟氯喹的2期临床试验解读

2022-07-22 风湿新前沿 MedSci原创

在一项接受过BRAF-/MEK-抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗的晚期BRAFV600突变黑色素瘤患者中进行dabrafenib、trametinib和羟氯喹的2期临床试验解读 。

晚期(定义为不可切除或转移性)v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B V600(BRAFV600)突变黑色素瘤患者,在先前使用v-Raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B(BRAF)/丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂和程序性细胞死亡1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)免疫治疗后取得进展检查点抑制剂可以从结合BRAF和MEK抑制剂的再治疗中获益(“再激发”)。在对25名在纳入前至少12周中断BRAF-/MEK抑制剂治疗的患者进行的前瞻性2期临床试验中,客观有效率(ORR)为32%,疾病控制率(DCR)为72%。在多中心回顾性研究中观察到类似结果。

晚期 BRAFV600 突变黑色素瘤患者在先前使用 BRAF-/MEK-抑制剂和程序性细胞死亡 1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 免疫检查点抑制剂治疗后出现进展,可受益于 BRAF-和 MEK- 联合治疗的再治疗抑制剂。羟氯喹可以预防自噬驱动的耐药性并提高 BRAF-/MEK-抑制剂在临床前黑色素瘤模型中的疗效。

该临床试验研究了 BRAF-/MEK-抑制剂联合 dabrafenib 和曲美替尼加羟氯喹治疗晚期 BRAFV600 突变黑色素瘤患者的情况,这些患者之前接受过 BRAF-/MEK-抑制剂和免疫检查点抑制剂的治疗。在安全导入阶段之后,在试验的第 2 阶段部分,患者被随机分配在 dabrafenib、trametinib 和羟氯喹(实验组)或 dabrafenib 和trametinib 的前期治疗之间,并有可能在记录的肿瘤进展时添加羟氯喹(同时期对照组)。实验组和当代对照组分别招募了 10 名和 4 名患者。实验组客观缓解率为20.0%,疾病控制率为50.0%,而同期对照组在添加羟氯喹前后均未观察到缓解。达拉非尼和曲美替尼未观察到新的安全信号。

CONSORT 图(AE,不良事件;DAB,达拉非尼;HCQ,羟氯喹;pt(s),患者;PD,进行性疾病;TRA,曲美替尼):

意向治疗人群的最佳客观反应:

总之,正在进行的研究正在研究这种药物组合在预处理较少的人群中。此外,选择接受羟氯喹治疗的患者可以基于基线或治疗中肿瘤样本上自噬标志物(例如微管相关蛋白 1 轻链 3β)的表达,而没有这种特征的患者可以接受其他治疗。这应该作为探索性研究的一部分进行调查。

 

参考文献:Awada G, Schwarze JK, Tijtgat J, Fasolino G, Kruse V, Neyns B. A lead-in safety study followed by a phase 2 clinical trial of dabrafenib, trametinib and hydroxychloroquine in advanced BRAFV600 mutant melanoma patients previously treated with BRAF-/MEK-inhibitors and immune checkpoint inhibitors. Melanoma Res. 2022 Jun 1;32(3):183-191. doi: 10.1097/CMR.0000000000000821. Epub 2022 Mar 29. PMID: 35377866.

作者:August

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