Nature：研究人员绘制首张人类下丘脑地图，揭示肥胖与代谢疾病新机制

引言

在我们的大脑深处，隐藏着一个只有拇指大小的区域，它不仅决定了我们的饥饿感、体温调节、睡眠节律，甚至还影响着情绪、压力反应和生殖健康。这个区域就是——下丘脑（hypothalamus），被誉为人体的“指挥官”。尽管其体积微小，却是影响全身代谢、内分泌以及行为的重要中枢。然而，过去几十年间，研究人员对下丘脑的理解主要来自小鼠研究，而对人类下丘脑的了解仍然十分有限。

2月5日，Nature的一项突破性的研究“A comprehensive spatio-cellular map of the human hypothalamus”，通过HYPOMAP（人类下丘脑空间细胞图谱），首次揭示了人类下丘脑的精细细胞组成，为理解下丘脑的功能提供了前所未有的清晰视角。这项研究不仅填补了长期以来人类和小鼠下丘脑研究之间的空白，还可能为肥胖、糖尿病、睡眠障碍等疾病的治疗带来新的希望。

HYPOMAP：一张全新的下丘脑“地图”

研究人员如何绘制大脑地图？

为了全面解析人类下丘脑的细胞组成，研究人员采用了两种技术——单核RNA测序（snRNA-seq）和空间转录组学（spatial transcriptomics）。

单核RNA测序：可以从单个细胞的核中提取RNA，并分析基因表达情况。研究团队从8名健康捐献者的下丘脑组织中提取了细胞核，共获得了43万多个细胞的基因表达数据。

空间转录组学：使得研究人员不仅能获取细胞的分子信息，还能保留其在大脑中的位置，从而构建一张具有空间信息的细胞分布图。

通过整合这两种数据，研究人员成功绘制出了人类下丘脑的高分辨率细胞图谱，并将其命名为HYPOMAP。

下丘脑的隐藏世界：超过450种细胞类型

这张详细的细胞地图显示，人类下丘脑包含452种不同类型的细胞，其中166,475个是神经元，它们负责处理信息并控制机体功能。而其余约27万多个细胞，则包括支持神经元的星形胶质细胞（astrocytes）、少突胶质细胞（oligodendrocytes），以及微胶质细胞（microglia）等，负责维持大脑的健康环境。

令人惊讶的是，在这452种细胞类型中，291种与体重调节有关，其中涉及到426个与体重指数（BMI）相关的关键基因。这表明，下丘脑在调控能量平衡和代谢方面起着至关重要的作用。

肥胖的“开关”：神秘的POMC神经元

控制食欲的关键：瘦素-黑素皮质素通路

众所周知，肥胖与大脑的食欲调节密切相关。在下丘脑中，一个被称为瘦素-黑素皮质素（leptin-melanocortin）通路的系统，掌控着我们的饥饿感和能量消耗。

其中，POMC（前阿片黑皮质素）神经元扮演着至关重要的角色。当体内脂肪细胞释放瘦素（leptin）时，它会激活POMC神经元，进而减少食欲，促进能量消耗。然而，如果POMC神经元功能异常，就会导致极端肥胖。

HYPOMAP研究发现，在人类下丘脑中，POMC神经元分为三种不同的亚群，它们在大脑中的位置不同，表达的基因也有所区别。其中，一种POMC神经元高度表达瘦素受体（LEPR），表明它是瘦素信号通路的核心组成部分。这为未来的肥胖治疗提供了新的靶点。

小鼠 vs. 人类：肥胖治疗的新挑战

实验动物的局限性

多年来，研究人员主要依赖小鼠模型研究肥胖相关的神经通路。然而，HYPOMAP揭示了小鼠和人类下丘脑在神经元类型和基因表达上的差异。

例如，研究发现，小鼠的POMC神经元可以分为两个主要类别，而人类的POMC神经元却存在三种不同的亚型。此外，在小鼠中，GLP-1受体（GLP1R）和瘦素受体（LEPR）分别存在于不同的POMC神经元中，而在人类下丘脑中，这两种受体则经常共同表达在同一个神经元中。这意味着，小鼠实验中的某些肥胖药物作用机制，可能无法完全适用于人类。

这些发现表明，未来肥胖和代谢疾病的研究，必须更多地基于人类大脑的真实数据，而不能仅依赖动物模型。

下丘脑的新希望：未来的疾病治疗

HYPOMAP不仅揭示了下丘脑的基本结构，还为精准医学提供了重要的参考。研究人员发现，一些罕见的基因变异与肥胖密切相关。例如，MC4R、PCSK1、POMC、CALCR和BSN基因的突变，会导致体重增加甚至严重肥胖。

更重要的是，HYPOMAP有助于开发更有效的肥胖药物。目前流行的GLP-1受体激动剂，如司美格鲁肽（semaglutide），已经被证明可以显著减少体重。而HYPOMAP的数据将有助于发现更多潜在的药物靶点，从而开发出更精准、更有效的减肥治疗方案。

探索大脑未知领域，解锁健康新未来

HYPOMAP的问世，为研究人员提供了一张前所未有的“人类下丘脑地图”，不仅揭示了数百种不同类型的细胞，还找到了控制食欲、代谢和体重调节的关键通路。这项研究不仅挑战了传统的小鼠模型，还为未来的肥胖、糖尿病、睡眠障碍等疾病的治疗提供了新思路。

随着科学的进步，我们正在一步步揭开大脑最深处的奥秘。未来，HYPOMAP或许能够帮助我们找到更加精准、高效的肥胖治疗方法，甚至进一步揭示大脑如何影响我们的行为、情绪和健康。而这张小小的“地图”，或许就是通往健康未来的钥匙。

参考文献

Tadross JA, Steuernagel L, Dowsett GKC, Kentistou KA, Lundh S, Porniece M, Klemm P, Rainbow K, Hvid H, Kania K, Polex-Wolf J, Knudsen LB, Pyke C, Perry JRB, Lam BYH, Brüning JC, Yeo GSH. A comprehensive spatio-cellular map of the human hypothalamus. Nature. 2025 Feb 5. doi: 10.1038/s41586-024-08504-8. Epub ahead of print. PMID: 39910307.