Nat Commun：上海交通大学研究团队发现工程钝顶螺旋藻可用于治疗类风湿关节炎和恢复骨稳态

类风湿性关节炎（RA）的特征是促炎性巨噬细胞在关节内大量浸润，导致关节免疫功能障碍、严重滑膜炎，并最终导致关节侵蚀。关节免疫稳态和骨稳态的全面重塑对于缓解RA至关重要。

2025 年 5 月 13 日，上海交通大学Fu Jingke、赵杰共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Engineered Spirulina platensis for treating rheumatoid arthritis and restoring bone homeostasis”的研究论文，研究报道了钝顶螺旋藻（SP），这是一种在全球范围内作为食品商业化养殖的天然微生物，是雄性RA小鼠模型中滑膜炎症和破骨细胞分化的有效调节剂。
SP减少过多的活性氧并下调滑膜巨噬细胞中的促炎细胞因子。此外，SP将促炎性M1样巨噬细胞重编程为抗炎性M2样表型，抑制滑膜炎并重塑氧化还原平衡。值得注意的是，SP有效抑制破骨细胞活化并阻断骨侵蚀的进展。然后用巨噬细胞膜（SP@M）对SP进行工程改造，以实现体内免疫逃逸和RA靶向。SP@M增加LC3介导的自噬，并加强泛素介导的蛋白酶体对KEAP1的降解，从而促进NRF2的表达和核转位。NRF2进一步激活抗氧化酶以终止巨噬细胞引发的病理级联反应并重建关节内免疫稳态，在胶原蛋白诱导的关节炎小鼠模型中赋予骨骼恢复和软骨保护作用。这项工作显示了FDA批准的SP功能性食品在抑制滑膜炎症和破骨细胞分化方面的治疗活性，为RA治疗提供了一种现成的策略。

类风湿性关节炎（RA）是一种破坏性的系统性自身免疫性疾病，其特征是严重的滑膜炎和骨质流失，导致关节破坏和畸形。RA的主要病理生理过程涉及免疫系统的异常激活，导致滑膜炎症和随后的骨骼破坏。许多促炎细胞因子和免疫细胞参与这一过程。其中，滑膜巨噬细胞（SMs）是导致病变形成和加重的最突出细胞。SMs分泌各种类型的促炎细胞因子，过量产生活性氧（ROS），然后通过复杂的炎症网络骚扰关节炎滑膜微环境。SMs过度浸润滑膜导致关节免疫功能障碍，加速滑膜炎的进展，并导致破骨细胞活化和最终的骨侵蚀和关节破坏。破骨细胞是从单核-巨噬细胞谱系分化而来的多核巨细胞，负责骨吸收并在骨稳态中起核心作用。在RA的病理环境中，由于滑膜炎症，破骨细胞-成骨细胞轴严重破坏，导致破骨细胞功能增强和RA相关的骨破坏。

如今，症状性RA的临床治疗面临诸多挑战。最常用的治疗方法依赖于几种免疫抑制剂的组合，解决关节炎症。然而，只有三分之二的RA患者达到令人满意的临床缓解。此外，由于免疫系统的抑制，这些免疫抑制治疗通常会增加感染的风险。在RA进展中管理骨重塑也面临同样的困难。通过炎症抑制间接控制骨重塑是模棱两可的。Denosumab（抗核因子-κB配体抗体的受体激活剂）是一种RANKL单克隆抗体，通过与成骨细胞产生的RANKL结合直接抑制破骨细胞药物的骨吸收。它用于另一种破骨细胞相关疾病，即骨质疏松症，但在RA的临床应用中效果有限。这可能归因于不受控制的炎症持续激活炎性破骨细胞的形成。为此，开发新疗法，理想情况下针对关节滑膜炎和炎症相关的骨侵蚀，以及调节那些也可以干扰RA中骨稳态的炎症非依赖性因将有望重塑RA中的骨稳态。

天然钝顶螺旋藻（SP）是全球唯一作为食品进行商业养殖的微生物。它已广泛用于口服肿瘤、肠道疾病和贫血的临床前治疗。最近的研究扩大了SP通过静脉注射在磁驱动和货物输送中的应用，这证明了其作为静脉注射药物的生物相容性和生物安全性。已发现SP含有多种功能化合物，具有潜在的抗氧化、抗炎和免疫调节作用，使其成为处理RA复杂病理学的绝佳候选者。

本研究揭示了SP减轻细胞内氧化应激并促进SMs的促炎M1样至抗炎M2样复极化，重塑氧化还原平衡并抑制滑膜炎症。值得注意的是，SP在直接抑制RANKL诱导的破骨细胞分化方面也很有效，这在重塑RA中的骨稳态中起着协同作用。SP可以靶向巨噬细胞，通过微管相关蛋白1轻链3（LC3）介导的自噬和泛素介导的蛋白酶体降解加速Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）的蛋白质降解。KEAP1失活后，核因子-e2p45相关因子2（NRF2）的表达和核易位增加，随后促进超氧化物歧化酶2（SOD2）和血红素加氧酶1（HO-1）等抗氧化蛋白的转录，并导致滑膜炎症的缓解。关节炎症的消退可以抑制炎性细胞因子诱导的破骨细胞活化，促进骨侵蚀的缓解。重要的是，SP由巨噬细胞膜（SP@M）设计而成，可在体内实现免疫逃逸和RA靶向。该SP@M恢复了滑膜微环境的平衡，最终在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中实现了骨重塑和软骨修复。与目前RA的治疗方法相比，SP在滑膜炎症和RANKL诱导的破骨细胞分化两个方面的治疗方法更有希望成为缓解RA的现成治疗方法。

图1基于螺旋藻钝顶（SP）的疗法通过抑制滑膜炎症和破骨细胞活化来重塑类风湿性关节炎（RA）的骨稳态（摘自Nature Communications）

参考消息：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59579-4