期刊速递丨老年人血液中的物质可以促进癌症扩散！
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甲基丙二酸是什么？
甲基丙二酸(MMA)在细胞中产生的量非常少，通常，它会与辅酶A结合，形成甲基丙二酰辅酶A，并在以维生素B12作为辅助因子的反应中转化为琥珀酰辅酶A。琥珀酰辅酶A随后进入三羧酸循环，最终被分解产生能量。
在一些疾病中，人体无法有效地代谢MMA，导致其毒性在血液中积累。例如，代谢紊乱的甲基丙二酰酸血症，其特征正是由于关键酶的遗传缺陷或维生素B12缺乏，导致甲基丙二酰辅酶A无法转化成琥珀酰辅酶A。
血液中甲基丙二酸浓度水平与癌细胞转移有何关系？
年龄诱导的血液循环分子——甲基丙二酸促进癌症的侵袭
转移扩散是许多晚期癌症的表现之一，同时也是最难以治愈的情况。界时，患者的癌细胞的附着能力下降甚至完全丧失，与此同时，其迁移能力增强，导致癌细胞从原生部位随血液转移到其他身体部位，形成多个转移性肿瘤。在这种情况下，患者就如同被宣判死刑，几乎无法获救。
研究团队还证实，老年人的血液中存在的大脂质结构也是其诱导癌细胞转移的关键。从血液中去除这些大脂质结构可以阻止MMA进入细胞，这表明MMA可以与大脂质相结合，进而进入细胞。
甲基丙二酸促进癌细胞转移的分子机制
甲基丙二酸通过激活TGFβ信号通路和随后诱导SOX4触发促侵袭性转录重编程
那么，MMA如何在分子水平上刺激与癌细胞转移相关的基因表达变化呢？
甲基丙二酸或可成为癌症治疗新靶点
与此同时，研究团队还表明，脂质在MMA驱动的癌细胞转移中有双重作用。首先，以MMA衍生的脂肪酸的形式存在；其次则是大脂质帮助MMA穿过细胞膜。值得注意的是，随着年龄增长，脂质胆固醇水平会上升——这与血液中MMA水平的上升是重叠的。
除此之外，研究人员还表示，低蛋白饮食可以减少MMA的底物并可能增强抗癌免疫反应。与此同时，有研究表明高蛋白摄入显著增加了50至65岁人群死于癌症的风险，尽管这在65岁以上人群中存在相反的相关性，但也揭示了蛋白质摄入量和年龄相关癌症风险之间的复杂关系。
值得一提的是，癌症的发生和扩散是不同的过程，涉及不同的分子机制。在这项研究中，所有血浆中MMA水平较高的人似乎都没有癌症，这表明MMA的作用是针对癌症在体内的扩散，而不是针对癌症的初始形成。
甲基丙二酸与癌症转移
如果未来的研究能够证实，MMA在人体内会像本研究的体外实验和小鼠实验中证明的那样，特异性地影响人类的癌细胞转移。那么，该分子将有别于许多先前已知的与年龄相关的癌症原因，包括环境因素和基因突变，或将成为新的癌症治疗靶点！
结语
总而言之，这项研究表明，血液中的甲基丙二酸会随着年龄的增加而不断积累，并赋予癌细胞转移扩散的能力！
【参考文献】
[1] Gomes, A.P., Ilter, D., Low, V. et al. Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2630-0
[2] Wang H, Zhang XH. Molecules in the blood of older people promote cancer spread [published online ahead of print, 2020 Aug 19]. Nature. 2020;10.1038/d41586-020-02381-7. doi:10.1038/d41586-020-02381-7