中药联合阿司匹林治疗复发性流产的疗效及安全性分析!

2024-03-01 生殖医学论坛 生殖医学论坛 发表于上海

鉴于当前现代医学针对RSA的治疗存在明显不足,故中药联合阿司匹林可能提高妊娠率、孕期激素水平、ACA转阴率,降低孕妇的高凝状态、降低易栓症的发生,从而减少胎儿发育不良具有一定的效果。

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是妊娠并发症之一,不同地区对流产妊娠周数、次数、是否连续以及是否包含生化妊娠有不同的定义。复发性流产诊治专家共识中将与同一配偶连续发生2次及以上在妊娠28周之前的妊娠丢失定义为RSA,包括生化妊娠。研究显示,自然流产连续3次以上的患者,再次妊娠后胚胎丢失率可达到40%。RSA病因复杂且缺乏特异性临床表现,繁多的病因筛查和缺乏有效的治疗导致临床上对RSA诊治有很多不确定性和盲目性,疗效欠佳。

RSA在中医属于“堕胎”范畴,中医治疗“堕胎”已有数千年的历史,积累了大量的临床经验,目前,中西医结合治疗RSA已经得到越来越多人的认同。“堕胎”主要发病机制是冲任损伤,胎元不固或胎元不健,不能成形,故而屡孕屡堕。因此在治疗“堕胎”的过程中多采用补肾健脾、益气养血,调理冲任,预培其损,并取得了一定临床疗效。

近年来,采用中药联合阿司匹林治疗RSA的研究逐渐增多,然而现有的中药联合阿司匹林治疗RSA的临床研究多为单中心、小样本且缺乏更全面的循证医学证据。

本研究是根据2011版由考克兰(Cochrane)协作组发表的指南及流程标准,通过对中药联合阿司匹林治疗RSA的妊娠率、抗心磷脂抗体(anticardiolipin antibody,ACA)转阴率、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、纤维蛋白原(fibrinogen,FIB)、D-二聚体(D-dimer,D-D)水平、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)、孕酮(progesterone,P)、 雌二醇(estradial,E2)水平等多方面的效果进行Meta分析,从而更准确客观地评价使用中药联合阿司匹林治疗RSA的临床疗效,以期为临床应用提供更多依据。

结 果

一、文献检索结果

依据检索策略检出相关文献,共获得中文文献468篇(其中63篇在中国知网、126篇在万方、157篇在维普、122篇在中国生物医学文献数据库)和16篇英文文献(2篇在PubMed、14篇在Web of Science)。

将所有文献导入NoteExpress软件,经过查重后,中文剩余275篇,英文剩余14篇;阅读题目及摘要后删除不符文献,获得中文文献46篇,英文文献0篇;对剩余的文献进行下载和全文阅读,并按照纳入和排除的标准对文献进行了筛选,最后纳入了19篇文献。

二、纳入研究的基本资料和偏倚风险评价结果

纳入研究19项,共1 265受试者,其中治疗组634例,对照组631例。一般资料见表1。

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(表1)

13项研究采用了随机数字表法进行分组属于低风险,6项研究出现随机字样属于中风险;19项研究均未提及分配方案是否隐藏、研究对象及主要研究者是否盲法、结果评定者是否施盲,均属于中风险;3项研究纳入研究结果数据不完整属于高风险,16项研究纳入研究结果数据完整属于低风险;19项研究均报告了预设结局指标属于低风险;19项研究均未提及其他偏倚属于中风险。故整体而言,大部分研究质量不高,存在一定的偏倚风险(图2、图3)。

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(图2、图3)

三、治疗效果的Meta分析

1.妊娠率:纳入的文献中共有12个研究纳入了妊娠率作为结局指标,共699例患者。经过异质性检验发现纳入研究之间没有异质性(I2=0%,P=0.67),所以使用固定效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者的妊娠率显著高于对照组[RR=1.40, 95%CI(1.26, 1.55),合并效应检验Z=6.43, P<0.05](图4)。

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(图4)

2.抗心磷脂抗体(ACA)转阴率:纳入文献中共有7项研究纳入ACA转阴率作为结局指标,共414例患者。经过异质性检验发现纳入研究之间没有异质性(I2=0%, P=0.91),所以使用固定效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者的ACA转阴率显著高于对照组[RR=1.44, 95%CI(1.27, 1.63),合并效应检验Z=5.58, P<0.05](图5)。

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(图5)

3.活化部分凝活酶时间(APTT):纳入文献中共有7项研究报道了APTT,共466例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=92%, P<0.05),所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者APTT水平显著高于对照组[MD=2.07, 95%CI(0.35, 3.79),P<0.05](图6)。

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(图6)

4.凝活酶原时间(PT):纳入文献中共有6项研究报道了PT,共406例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=99%, P<0.05),所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者PT水平的改善并不优于对照组[MD=-0.06, 95%CI(-0.87, 0.74),P>0.05](图7)。

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(图7)

5.纤维蛋白原(FIB):纳入文献中共有9项研究报道了FIB水平,共623例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=97%, P<0.05),所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者FIB水平显著低于对照组[MD=-0.57, 95%CI(-0.88,-0.25), P<0.05](图8)。

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(图8)

6.凝血酶时间(TT):纳入文献中共有7项研究报道了TT,共462例患者。异质性检验发现每个研究之间存在明显异质性(I2=95%, P<0.05),所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较,治疗组TT水平的改善并不优于对照组[SMD=0.36, 95%CI(-0.59, 1.31),P>0.05](图9)。

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(图9)

7.D-二聚体(D-D):纳入文献中共有12项研究报道了D-D水平,共786例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=95%, P<0.05),所以采用随机效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者D-D水平显著低于对照组[SMD=-1.39, 95%CI(-2.12, -0.66),P<0.05](图10)。

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(图10)

8.人绒毛膜促性腺激素(HCG)水平:纳入文献中共有6项研究报道了HCG水平,共472例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=98%, P<0.05),所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者HCG水平显著高于对照组[SMD=3.75, 95%CI(2.14, 5.36), P<0.05](图11)。

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(图11)

9.孕酮水平:纳入文献中共有8项研究报道了孕酮水平,共600例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=94%, P<0.05),所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者孕酮水平显著高于对照组[SMD=1.53, 95%CI(0.75, 2.31), P<0.05](图12)。

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(图12)

10.雌二醇(E2)水平:纳入文献中共有5项研究报道了E2水平,共357例患者。异质性检验发现每个研究之间存在异质性(I2=95%, P<0.05),所以使用随机效应模型。两组治疗效果比较,治疗组患者E2水平显著高于对照组[SMD=2.21, 95%CI(0.92, 3.49), P<0.05](图13)。

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(图13)

四、安全性分析

本次纳入的19项研究中,有8项研究进行了安全性分析,其中4项研究报道了不良事件。李晖等报道了治疗组发生不良事件3例(出血2例,胃肠道不良反应1例),对照组发生不良事件12例(胃肠道反应6例,皮疹1例,出血5例);崔楠报道了治疗组1例不良事件(为轻度腹泻,可耐受),对照组出现3例不良事件(为食欲减退,恶心症状,均可耐受,无需特殊处理);徐海燕报道了对照组妊娠期间频繁恶心呕吐,考虑妊娠反应较为明显,与治疗药物不存在相关性;周静等报道了治疗组3例不良事件(1例恶心,1例疲倦,1例过敏),对照组7例不良事件(2例腹痛,2例头疼,2例疲倦,1例过敏)。其余4项研究均报道治疗过程中未见到不良事件发生。

安全性分析结果说明中药联合阿司匹林治疗RSA具有良好的安全性。

五、敏感性分析

本研究将全部结局指标转化为效应模型后,对其进行Meta分析,结果表明所有结果均未出现本质性变化,且合并效应量有统计学意义(P<0.05)。

对所有结局指标分别进行敏感性分析,将纳入研究按照顺序逐个排除,然后重复进行 Meta分析,结果表明,妊娠率、ACA转阴率、FIB、D-二聚体、激素(HCG、P、E2)水平等指标都没有发生本质性变化,所以,在上述纳入研究中,并没有对 Meta分析结果造成太大的干扰;与此同时,上述研究结果具有良好的稳定性。

TT水平研究,剔除折娜的研究后,组间差异从无统计学意义(P>0.05)变成有统计学意义(P<0.05),考虑其实验室指标参考单位和其他研究不同,故可能增加了其敏感性;剔除折娜的研究后仍然异质性较高(I2=85%),随机效应模型分析结果显示治疗组TT水平的改善优于对照组[SMD=0.90, 95%CI(0.36, 1.44),P<0.05](图14)。

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(图14)

APTT水平研究,剔除孙艳艳或崔楠的研究后,差异从有统计学意义(P<0.05)变成无统计学意义(P>0.05,说明Meta分析结果容易因研究数量变化而发生显著改变,缺乏稳健性。

六、发表偏倚分析

纳入文献中涉及RSA患者妊娠率指标、D-二聚体指标的研究个数≥10个,因此针对其发表偏倚情况采用RevMan5.4.1软件进行分析。从漏斗图可以看出,两个指标的漏斗图两侧分布不对称(图15,图16),表明可能存在发表偏倚,这可能与纳入的文献中有低质量的文章和/或有样本量小的研究有关,或这其中有未发表的阴性研究结果,也可能存在夸大中药联合阿司匹林治疗RSA提高妊娠率及改善患者微循环的疗效等。

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(图15、图16)

七、异质性来源分析

根据纳入病例的年份、患者年龄范围、给药时间、纳入标准进行亚组分析,结果发现APTT水平、PT水平、FIB水平、D-D水平、HCG水平、E2水平的纳入标准存在差异是影响异质性产生的原因;P水平研究的给药时间存在差异是影响异质性产生的原因;TT水平研究中患者纳入年龄存在差异是影响异质性产生的原因(表2)。

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(表2)

讨  论

中医治疗具有显著特色,但是缺乏大量的双盲临床试验研究。中医治疗应用广泛,但缺少治疗机制研究,西医治疗机制清楚,但有很多不良反应,临床应用引起很大争议。各专家共识及临床指南提供了关于RSA的诊治及参考,规范了部分用药参考,缩小了不良妊娠病因筛查范围,降低了临床诊治的困难,从而降低再妊娠不良结局的发生率,但是经过各种治疗后再妊娠流产的发生率依旧很高,究其根本还是没有特效的治疗方案。这种情况下,很多人将治疗方案转向了中西医结合。

中医学理论,肾为先天之本,主生殖、藏精。历代医家多认为,RSA的发生是以虚为本,主要是因为气血虚弱、脾虚、血瘀、血热、肝郁等多种因素交互作用,造成了胎元不固,从而导致流产。通过统计文献中使用的中药频次,发现出现最多的有17味药,分别是菟丝子18次,续断、熟地、丹参各13次,白术、黄芪、甘草各12次,桑寄生11次,白芍、当归、川芎各9次,党参8次,杜仲、山茱萸各7次,阿胶6次,赤芍、山药各5次。文献中的组方大部分都是从寿胎丸中衍生出来的。

Meta分析结果显示,无论是提高妊娠率、孕期激素水平,还是提高ACA转阴率,中药联合阿司匹林组均优于对照组,且在一定程度上降低孕妇的高凝状态,降低易栓症的发生,从而减少胎儿发育不良,同时中药联合阿司匹林治疗RSA的安全性也高于对照组。

纳入的19项研究中,有些研究的干预措施不同于其他研究,由于样本量少、实验室指标的参考值不同等原因,难免会引入临床异质性从而对Meta分析结果造成干扰。通过敏感性分析,剔除了个别干预措施不同、小样本的研究并变换效应模型后,Meta分析结果显示在妊娠率、ACA转阴率方面,中药联合阿司匹林效果仍然优于对照组。因此,以上结果提示本研究的合并估计是较为可靠的,即中医联合阿司匹林很可能具有提高RSA患者再次妊娠后的临床妊娠率、孕期激素水平和ACA转阴率的效果。

目前虽已有很多针对中药联合阿司匹林治疗RSA的临床研究,但是尚无研究对此进行疗效和安全性的系统评价。本此Meta分析主要针对中药联合阿司匹林对治疗RSA的临床疗效及安全性进行评价,分析结果提示中药联合阿司匹林在提升妊娠率、ACA转阴率有一定疗效,且安全性较好,与现有临床研究结果相似。

本次研究的局限性在于:所纳入的19篇文献方法学质量较差,所有研究明确提及随机化方法的文献仅13篇,其余均未对随机序列的产生方式规范报道,且没有任何一项研究提及实施分配隐藏,这可能在选择性偏倚方面存在风险;其次,妊娠率的提高是评价治疗RSA效果的重要结局指标,而本研究漏斗图两侧分布不对称,表明可能存在发表偏倚,研究存在一定的局限;第三,纳入研究中,药物干预、治疗时间、服药方式等各有不同,这些可能会引起临床异质性,影响试验结局从而干扰研究结果;最后,随访时间较短,纳入研究中最长的随访时间仅到分娩结束,无法得知中药联合阿司匹林的远期效应。

综上所述,本次Meta分析结果提示,鉴于当前现代医学针对RSA的治疗存在明显不足,故中药联合阿司匹林可能提高妊娠率、孕期激素水平、ACA转阴率,降低孕妇的高凝状态、降低易栓症的发生,从而减少胎儿发育不良具有一定的效果。暂未发现这种联合治疗方案有肝肾功损害等严重不良反应的发生,临床可斟酌使用。全面高质量的研究仍待进一步开展。

文章来源:李豆豆,胡小芳.中药联合阿司匹林治疗复发性流产的疗效及安全性的Meta分析[J].生殖医学杂志,2024,33(1):61-72.

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