辅助治疗和新辅助治疗加用免疫治疗在可切除性非小细胞肺癌中的疗效

对于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗策略，新辅助化疗加用免疫治疗（neoadjuvant chemo/immunotherapy）是否优于辅助化疗加用免疫治疗（adjuvant chemo/ immunotherapy）？这是一个令人感兴趣和有关如何选择更好治疗方案的实际问题。尽管这一领域的研究取得了一些明显进展，仍然需要更多的3期临床试验来比较这两种治疗方法的优劣。在已有的3项临床试验中（NADIM，NADIM II 和CheckMate 816）都对纳武单抗（nivolumab）加化疗与单独使用化疗作为新辅助治疗，在可切除性IIIA-B期的NSCLC的患者中（没有已知EGFR/ALK基因改变）的疗效进行了比较。这些NSCLC患者被随机分为：纳武单抗加化疗组（紫杉醇和卡铂;n = 57）；和单独化疗组（n = 29），先行新辅助治疗，随后进行肿瘤切除手术。临床试验的主要终点指标是病理性完全反应（pathologic complete response，pCR）;次要终点指标包括：主要病理性反应（major pathological response），安全性和耐受性，对手术的影响（如延迟或取消手术），住院时间长短，总生存期和无进展生存期等。结果显示：新辅助治疗的纳武单抗加化疗组的pCR率为36.8%，单独化疗组pCR率仅为6.9%（P=.0068）。纳武单抗加化疗组患者发生3-4级副作用的比率为25%，而单独化疗组为10.3%。从成功接受后续手术治疗的患者比率来看，纳武单抗加化疗组中有93%的患者能接受了手术治疗，而单独化疗组中仅69.0%的患者能确定接受了手术治疗（P=.008）。

有关新辅助治疗周期的问题，临床试验也有些新的结果。Sintilimab（一种PD-1抑制剂）联合铂类-双药化疗（platinum-doublet chemotherapy），使用3个周期治疗，与2个周期的治疗相比，前者能产生了更高的pCR反应率。而新辅助治疗中采用放化疗方式和单独使用化疗相比，似乎并未带来显著的生存期的改善。

在一项3期临床试验研究中（CheckMate 816），将分期为IB-IIIA的NSCLC患者随机分配为接受nivolumab加铂类化疗的新辅助治疗，或只接受单独铂类化疗的新辅助治疗，然后行肿瘤切除术。nivolumab加化疗的中位数EFS(Event Free Survival，无事件生存期)为31.6个月，单独化疗为20.8个月（P=.005）；患者的pCR分别为24.0%和2.2%（P<.001）。

传统上，肿瘤切除术后进行辅助化疗的目的是清除微小残留疾病和根除微转移（micrometastases）。而目前肿瘤全切除的早期NSCLC（I期[肿瘤≥4 cm]至IIIA期）的标准辅助治疗是基于铂类药物的联合化疗，与无辅助治疗观察对照组相比，其生存率仅略有（4%-5%）的改善。基于这种边缘性改善的结果，在辅助治疗的策略中，已经了开始对化疗联合免疫疗法是否能够显著改善患者生存率的临床试验研究。相应的研究报告结果（IMpower 010）显示，将完全切除术后IB期（肿瘤≥ 4 cm）到IIIA期的NSCLC患者（肿瘤细胞表达PD-L1至少≥1% ）在接受铂类辅助化疗后随机分组，一组加用阿替丽珠单抗（atezolizumab）免疫治疗；另一组维持最佳支持性治疗（best supportive care， BSC，即：无免疫治疗），atezolizumab和BSC组的3年无病生存率（DFS）分别为60%和48%（HS 0·66；P=.0039）。在II-IIIA期的所有患者中，atezolizumab组3年DFS为56%，BSC组为49%（HR 0.79;P =.020）。

在另一项对早期NSCLC患者的研究中（KEYNOTE-091），将肿瘤完全切除和辅助化疗后的患者随机分组为加用帕博利珠单抗(pembrolizumab)免疫治疗或安慰剂组。患者的中位DFS在免疫治疗组为53.6个月，而安慰剂组为42个月（HR 0.76; P =.0014）。在这项研究中，以PD-L1表达作为判断指标并没有显示出患者对抗体治疗是否敏感具有指导意义。在PD-L1表达≥50的患者群体中，18个月的DFS在接受PD-1抗体治疗中组为71.7%，在没有接受免疫治疗的安慰剂组中为70.2%（HR 0.82;P =.14），两组并没有明显不同。尽管以PD-L1表达作为生物标志物的判定结果并没显示出明确的统计学意义，但临床试验研究结果表明与单独辅助化疗相比，在辅助治疗中加入免疫治疗是可以改善治疗效果的。

那么对于可切除性NSCLC患者群体中新辅助化疗/免疫治疗与辅助化疗/免疫治疗之间，哪种方法更好的问题，在完成新辅助治疗和辅助治疗对照性III期临床试验之前，还不能获得确切的定论。但是在建议患者应该接受哪种治疗方式之前，需要考虑一些相关的问题。首先，新辅助治疗需要做生物标志物检测，确定患者有无EGFR或ALK突变。检测可能导致后续治疗操作的延迟，外科医生和患者可能都不愿意因等待检测结果而推迟手术。

其次，辅助治疗的研究往往是先使用辅助化疗，然后加用辅助免疫治疗，与同步使用化疗/免疫治疗的新辅助疗法有明显的不同。在术后序贯性辅助治疗研究中，通常治疗持续时间较长，由于有患者术后不愿意或不适合接受长期治疗，往往会有许多患者中途终止辅助治疗。例如在一项研究中（IMpower 010），1005名患者进入了辅助治疗的随机临床试验，其中507例患者分组进入化疗/atezolizumab免疫治疗组，最终只有323例患者完成了治疗。这是在选择辅助治疗前需要考虑的。

此外，使用新辅助化疗/免疫疗法来改善术前患者的临床分期,所谓“down-stage”，也需要考虑到目前临床试验的某些初步的结果。例如：在NADIM II临床研究中，接受新辅助化疗的29例患者中，4名患者出现疾病进展，5名患者未能达到手术标准，最终这9例新辅助化疗组患者未能接受手术。在KEYNOTE-091临床研究中，接受辅助化疗/免疫治疗的IIIA期患者群体，并未发现辅助化疗后加用免疫治疗对患者有所改善。

交叉比较性临床试验往往有许多不确定因素存在，临床试验设计要考虑和全面涵盖到患者个体化因素也很难，因此，临床上对相对准确的预测性和预后性生物标志物有明确和迫切的需求。PD-L1表达是目前普遍使用的免疫治疗反应的预测性生物标志物。在NADIM II试验患者群体中，PD-L1在肿瘤细胞表达小于1%，1%-49%和≥50%的患者，与患者的pCR率具有相关趋势：分别为15%、41.7%和61.1%。然而，如上所述，在KEYNOTE-091试验中，PD-L1表达未能显示免疫治疗获益率高于安慰剂组。因此，寻求更全面和准确的预测性和预后性生物标志物是迫切需要的。

循环肿瘤DNA（ctDNA）是另一个可用的生物标志物。在NADIM研究中，治疗前低水平ctDNA与无进展生存期和总生存期的改善显著相关。尽管临床反应并不一定能预测最终的生存结果，但新辅助治疗后血浆ctDNA水平检测不到，与无进展生存期和总生存期的改善具有显著相关性。同样，在另一项新辅助治疗的临床试验研究中（CheckMate 816），nivolumab/化疗组和单独化疗组的患者都表现为，ctDNA清除的患者比ctDNA未清除的患者有更长的无事件生存期（EFS）。