【论肿道麻】阿司匹林对老年人癌症发病率和死亡率的影响——ASPREE 试验的随访研究

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以前的研究（主要针对中年人群）报道了阿司匹林在 10 年后降低了癌症风险，尤其是对于结直肠癌（CRC）而言。然而，阿司匹林减少老年人事件（ASPREE）的随机临床试验（RCT）却显示，中位4.7年的低剂量阿司匹林（LDA）治疗对总体癌症发病率没有影响，但会增加晚期癌症的发生风险以及癌症相关死亡率。2026年1月Suzanne G. Orchard等人在JAMA Oncol（IF=20.1）杂志上发表了一篇题为《Cancer Incidence and Mortality With Aspirin in Older Adults ：Follow-Up of the ASPREE Trial》的随访研究，评估LDA是否与老年人（70岁）10年随访的癌症发病率和死亡率相关，并评估既往LDA暴露后与癌症的相关性（遗留效应）。现简单介绍如下：

引言

随着全球人口老龄化加剧，包括癌症在内的年龄相关性疾病的患病率呈同步上升趋势。其中约三分之二的新发癌症病例发生在60岁及以上人群中，给社会、公共卫生和经济带来重大影响，这一全球现象凸显了制定预防策略的必要性。早期的随机临床试验（RCTs）主要针对中年人的原发性心血管疾病预防，结果显示服用阿司匹林的受试者发生癌症及癌症相关死亡的风险显著降低，特别是结直肠癌（CRC）。妇女健康研究报告，经过16年的随访，低剂量阿司匹林( LDA )与显著降低的CRC发病率相关，但未发现总体癌症风险的降低。

最近的RCTs结果表明，当在年龄较大时开始服用阿司匹林时，其对癌症发病率和死亡率的影响是不同的：显示无显著效果或癌症发病率增加。然而，这些研究的持续时间可能太短，不足以显现预防癌症的效果。ASPREE (阿司匹林减少老年人事件)试验是一项在中位年龄74岁的老年人（85%的受试者此前没有规律服用阿司匹林）中进行的LDA试验，报告了随机服用阿司匹林与服用安慰剂在癌症发病率方面没有差异，但在中位随访时间4.7年的情况下发现阿司匹林增加了晚期癌症( 4期)和癌症相关死亡率的风险。

考虑到需要高质量的随机试验证据和足够的随访来确定阿司匹林对癌症发病率和死亡率的长期影响，对最初的ASPREE RCT参与者进行了额外的5年随访(在一项名为ASPREE - XT的观察性扩展研究中)。本报告介绍了研究结果，首先，结合RCT和RCT后阶段来估计长期效应，其次，仅使用RCT后阶段的数据来估计既往随机分配使用阿司匹林对癌症发病率和死亡率的遗留效应。

方法 

研究人群与数据来源

在 ASPREE 随机对照试验中，澳大利亚和美国共19114名70岁及以上老年人（美国黑人和拉丁裔受试者年龄≥65岁）被随机分配至LDA组（100mg/日）或安慰剂组，以探究阿司匹林在延长无残疾生存期中的作用。入组时( 2010-2014年)，参与者(中位年龄74.0岁[ IQR , 71.6-77.7岁])没有心血管疾病，痴呆和限制独立的身体残疾。既往癌症病史（19%）未被排除，但参与者需经主治医生评估后预计至少能存活 5 年（通常将预期寿命限制在5年以下的癌症,如胰腺癌或脑癌，占比＜0.3%）。该RCT于2017年6月12日结束。所有受试者均被邀请继续进行观察性随访（ASPREE -XT）。RCT阶段的中位随访时间为4.7年 ( IQR , 3.6-5.7年)，后续ASPREE -XT 观察期为4年，总的中位随访时间为8.6年 ( IQR , 7.4 - 10年)。

结局判定

癌症发病率（预先设定的终点）定义为在 ASPREE 研究期间首次确诊的癌症类型（没有在试验前进行过诊断）。癌症信息通过受试者自我报告和查阅病历收集，并由专家组使用证据文件进行判定，确定诊断日期、诊断分期、癌症类型及癌症相关死亡率。

统计分析

Cox比例风险模型用于意向性治疗分析，以比较随机阿司匹林组和安慰剂组之间首次发生癌症事件的时间，因此没有对基线特征进行调整。分析评估10年以上的阿司匹林疗效(即RCT期与后RCT期相结合)，包括所有ASPREE RCT参与者及同意参与 ASPREE -XT研究的受试者，追踪时间从随机分组开始直至其第四次 ASPREE -XT年度随访结束或癌症事件的发生或死亡（以先发生者为准）。在后RCT时期(即从RCT后随访开始,使用时间零点重置)中评估阿司匹林在癌症中的遗留效应，纳入了同意参与 ASPREE -XT研究且未发生RCT中的癌症事件的存活 ASPREE 受试者。

使用Aalen-Johansen估计量获得非癌症死亡竞争风险的累积发病率曲线。Cox模型中的比例性假设使用Schoenfeld残差进行统计检验。采用Cox模型中随机治疗与各关注亚组（居住国家、年龄、性别、种族、吸烟状况、体重指数类别、试验前规律服用阿司匹林情况、基线糖尿病史、高血压病史及RCT前癌症病史）之间的交互项进行亚组分析。

放宽Cox模型的比例假设，本研究报告了阿司匹林组与安慰剂组在10年内因癌症事件导致的限制性平均寿命损失（RMTL）中的比率和差异，以考虑竞争风险。在没有严重违反比例性假设的情况下，RMTL比值与风险比（HRs）类似，而 RMTL 差值估计的是 LDA 的绝对效应，而非相对效应。

进行了以下敏感性分析：(1)在随机分组后设置 2 年的滞后期；(2)采用逆概率加权Cox比例风险模型来应对潜在的 ASPREE-XT选择偏倚；(3)评估实际治疗中的阿司匹林使用情况。结果以95%置信区间（CI）而非P值呈现。当结果未超过1时，即视为具有统计学意义。

结果

截至第四次 ASPREE -XT访视时，共记录3448例新发癌症病例和1173例癌症相关死亡（表1）。原始19114 例受试者中阿司匹林组（n=9525）与安慰剂组（n=9589）的基线特征已被证实是平衡的。 共有14907例受试者同意参与ASPREE -XT且在RCT期间未发生癌症事件。这些受试者在随机化时的年龄、性别、国家、种族、超重/肥胖（体重指数＞25）、吸烟饮酒史、合并症、试验前规律服用阿司匹林情况以及个人/家族癌症史在治疗组（49.6%的患者最初分配至阿司匹林组）之间没有显著差异。在RCT结束时中位年龄为79岁，女性占57.5%，使用更新值的特征也与RCT结束时相似。先前已经描述了RCT后1年的阿司匹林使用情况，发现在两个原始随机分组中相似 ，且在ASPREE-XT的整个观察性随访期间，两组之间保持相似。

表1. 阿司匹林对癌症发病率及死亡率的长期影响（包括整个RCT和RCT后阶段）

缩写：HR，风险比。

a 癌症相关死亡定义：总体癌症相关死亡定义为总癌症发病之后的死亡；实体瘤相关死亡定义为在实体瘤相关发病后发生的死亡。按分期划分的实体瘤相关死亡定义为在相同解剖部位实体瘤癌症发病后发生的死亡。按解剖类型划分的实体瘤死亡包括所有归因于该解剖部位的癌症相关死亡，无论该解剖类型在研究期间是否曾出现过发病情况。

b总体转移性癌症发病情况：包括新的转移性发病事件以及在试验入组前报告的癌症的转移扩散发病情况（即，只有具有试验前癌症病史的参与者）。转移扩散发病情况仅包括来自试验前癌症的转移扩散病例。

c 血液系统癌症包括淋巴系统癌症。

d实体瘤排除血液系统或淋巴系统癌症。由于临床信息不足（阿司匹林组81例，安慰剂组72例），未对152例实体瘤病例进行分期。

阿司匹林对癌症发病率和癌症相关死亡率的长期影响：按分期和类型综合分析 

在中位8.6年随访(IQR, 7.4-10.0)期间，低剂量阿司匹林与总体癌症发病率（血液肿瘤和实体肿瘤）无关（HR= 0.98；95%CI，0.92-1.05）（表1；图1A）。阿司匹林对局部癌症（非转移性）、转移性癌症、血液系统癌症及实体肿瘤发病率的长期影响与总体癌症发病率相似（表1）。随机分配至阿司匹林组的患者在发生癌症后癌症死亡的相对风险更高（阿司匹林组7.8/1000人年 vs 6.8/1000人年（安慰剂组）；HR=1.15；95%CI，1.03-1.29）(表1 )，该差异在累积发病率曲线中得到体现（图1 B）。在长期随访中，与安慰剂相比，阿司匹林的非转移性、转移性和血液系统癌症的累积发病率和癌症相关死亡率见附录1中的图2-4。按分期和类型分层分析显示，两组因癌症发病率或死亡导致的无癌生存时间损失是相似的， RMTL 的绝对差异估计很小（10年内损失的天数范围为0.2 [95% CI，−3.0-3.4]至13.6 [95% CI，0.3-27.0]天）（表2;表4附录1）。

图1. RCT和RCT后阶段阿司匹林对癌症发病率与死亡率风险的影响

RCT和RCT后阶段均从随机化分组开始。标记RCT的时间段表示所有受试者仍在RCT时间范围内并接受随机化研究药物治疗；标记RCT后的时间表示不再提供随机研究药物。2017 年 6 月 12 日（即 RCT 结束日）这一日期是参与者在 RCT/ RCT后 时间段内的某个时刻所达到的（每位参与者的具体时间因随机分组日期而异）。阴影面积代表95%CIs。

表2. 阿司匹林组与安慰剂组10年内 RMTL 的差异

缩写： RMTL（限制性平均寿命损失）。 

a 总体转移性癌症发病情况：包括新的转移性发病事件以及在试验入组前报告的癌症的转移扩散发病情况（即，只有具有试验前癌症病史的参与者）。转移扩散发病情况仅包括来自试验前癌症的转移扩散病例。 

b 血液系统癌症类别包括淋巴系统癌症。 

c 实体瘤不包括血液系统或淋巴系统癌症。 

d 完整的肿瘤类型清单见附录1中的表4。

长期使用阿司匹林并未观察到实体瘤发病率（无论是总体发病率还是各分期发病率）出现显著下降(表1；图5附录1)。阿司匹林组和安慰剂组1-3期实体肿瘤死亡累积发生率无差异，但阿司匹林组4期肿瘤相关死亡累积发生率(图5附录1)在4年后有所增加。

阿司匹林在6种最常见癌症类型中的长期结局见表1（较不常见的癌症类型报告在表5和6附录1）。总体而言，每种癌症类型的结果与总体癌症发病率的结果相似，但黑色素瘤除外，阿司匹林对黑色素瘤可能具有长期保护作用（HR=0.77; 95%CI，0.62-0.94; RMTL -10.3d; 95%CI，-19.6至-1.0）。阿司匹林组( HR=1.96; 95%CI, 1.05-3.65 ; RMTL, 3.7d; 95% CI，0.2-7.1)脑癌发病率较高，且由于合并罕见癌症( HR=2.09; 95%CI, 1.21-3.61 ; RMTL, 3.9d; 95%CI，1.2-6.7)而增加了死亡率。

阿司匹林对癌症发病率和癌症相关死亡率的遗留影响：按分期和癌症类型综合分析

在RCT阶段没有发生癌症的参与者中，在RCT后第一天重新设置随访( RCT后中位随访4.3年, IQR为4.0-4.6)，分析阿司匹林对试验结束后癌症发病率和癌症相关死亡率的遗留影响，2个治疗组的试验前癌症病史相似（附录1中的表1和表2）。在RCT后随访期间共观察到1451例新发癌症病例及376例癌症相关死亡病例（表3）。与安慰剂相比，最初随机分配服用阿司匹林的患者的癌症发病风险并没有显著降低(HR = 0.91; 95% CI, 0.82-1.01)。然而，有证据表明阿司匹林组所有癌症(图2A )和分期相关癌症(图6附录1)的累积发病率较低，其中转移性癌症( HR = 0.77 ; 95% CI, 0.60-0.97)的发病率下降具有统计学意义(表3 )。阿司匹林对不同癌症类型的遗留效应与总体癌症发病率的研究结果相似，但黑色素瘤除外，阿司匹林表现出保护性遗留效应( HR = 0.71 ; 95% CI : 0.58-0.96)。总体而言，无论按分期还是按分型，阿司匹林对癌症相关死亡率均无影响(表3 ;图6附录1)。

表3. ASPREE-XT观察期间阿司匹林的遗留效应（RCT后）a

缩写：ASPREE -XT：阿司匹林在降低老年人事件中的扩展研究；HR：风险比；RCT：随机临床试验。 

a 风险集：受试者同意参与ASPREE-XT研究且未发生相关事件（癌症或实体瘤）发生率，在2017年6月13日前未退出研究或死亡。 

b 总体转移性癌症发病情况：包括新的转移性发病事件以及在试验入组前报告的癌症的转移扩散发病情况（即，只有具有试验前癌症病史的参与者）。转移扩散发病情况仅包括来自试验前癌症的转移扩散病例。 

c 血液系统癌症类别包括淋巴系统癌症。 

d 实体瘤排除血液系统或淋巴系统癌症。由于临床信息不足，152例（阿司匹林组81例，安慰剂组72例）实体瘤病例未进行分期。

图2. 阿司匹林在RCT后对癌症发病率及死亡率风险的遗留效应

RCT后观察期始于RCT结束时。阴影区域表示95%CIs。

长期效应与遗留效应的亚组分析

无论长期(图7附录1)或RCT后(图8附录1)，阿司匹林对癌症发病率或死亡率的影响在任何亚组中均无显著差异。

讨论

在老年人群中，随机分配至LDA组的中位治疗时间为4.7年，包括RCT后随访在内的中位8.6年期间，未观察到阿司匹林与总体癌症风险存在关联。在8.6年期间，阿司匹林组的癌症死亡风险增加了15%，这可能是ASPREE RCT结束时观察到的35%风险增加的残余，因为在RCT后随访期间，阿司匹林组与安慰剂组存活患者的癌症死亡率相似。根据RCT期间的诊断癌症分期和疾病范围探索了阿司匹林对癌症的影响，发现阿司匹林与4期（转移性）癌症风险增加相关，这可能是癌症死亡风险增加的原因。 

本研究发现低剂量阿司匹林与总体癌症风险无关，这与ASCEND RCT的结果一致。该研究报告阿司匹林对试验期间胃肠道癌症发病率(率比 = 0.99; 95%CI,0.80-1.24)和7.4年随访后的总体癌症发病率和死亡率均无显著影响，可能时间太短，无法产生效果。另一项针对相似年龄组、随访时间更长（10.7年）的小型 LDA RCT也报告阿司匹林无影响。一项2020年的大型荟萃分析(中位年龄44-74岁)纳入了仅限于LDA RCTs的分析( 15项研究)，也未发现长期LDA与总癌症发病率或死亡率之间的关联，包括当限制于LDA干预大于5年或随访时间超过10年的研究。

相比之下，女性健康研究RCT（隔日口服阿司匹林100mg，平均年龄55岁）虽然发现阿司匹林与总体和CRC发病率以及在RCT期间（10年）的总体癌症相关死亡风险之间无相关性，但在干预后11至18年，阿司匹林组( HR = 0.58 ; 95%CI , 0.42-0.80 ; P ＜0.001)的CRC发病率降低了42%。 Rothwell等人对7项每日服用阿司匹林且治疗时间超过4年的RCT的个体患者数据进行的荟萃分析显示，LDA（75-100mg）试验组的癌症死亡风险比为0.81（95%CI,0.68-0.97；P=0.03）。多数观察性研究证据表明阿司匹林可降低癌症发病率及死亡率的风险，但也有无显著关联的报道。

女性健康研究与Rothwell等人的RCT荟萃分析中LDA 效果与ASPREE 存在差异的一个关键考虑因素是ASPREE参与者年龄大15至20岁。日本一项关于阿司匹林预防糖尿病患者动脉粥样硬化的试验数据显示，在中位随访10.7年后，阿司匹林可降低65岁以下人群的癌症发病率，但对65岁及以上人群无显著影响。同样，在一项对94540名具有34年以上阿司匹林使用数据的前瞻性研究中，阿司匹林仅与70岁以下开始使用阿司匹林的个体的CRC风险降低有关。其他关于阿司匹林与癌症的研究报告不同年龄组和癌症类型的风险不同。综合考虑，这些数据表明，个体的年龄及开始服用阿司匹林的年龄可能会影响阿司匹林对癌症风险的影响。

阿司匹林对不同年龄段人群产生的不同作用在生物学上是合理性。尽管阿司匹林的确切抗癌机制尚未明确，但主流假说包括抑制前列腺素合成及血小板衍生血栓素A2（TXA2），后者最近被证明是T细胞功能的抑制因子。在老年人群中，如ASPREE研究人群，与年龄相关的免疫功能下降（免疫衰老）和与年龄相关的低度慢性炎症状态（炎症）可能削弱阿司匹林的抗肿瘤作用。甚至可以认为，ASPREE 中阿司匹林导致的晚期癌症和癌症死亡率的增加可能反映了阿司匹林在生物学背景下的潜在有害作用，因此阿司匹林可能在免疫衰老或炎症背景下反常地抑制免疫监视。需要进一步的研究来检查阿司匹林根据基线免疫功能或炎症状态的潜在差异效应。

最后，驱动癌症生物学的途径和遗传变异谱随着年龄的变化而变化，这可能导致与年轻个体的癌症相比，阿司匹林的反应有所不同。例如，在老年人群中，CRC更多的表现为右半结肠，错配修复缺陷和BRAF变异的发生率更高。基因甲基化和总体变异负荷在老年人癌症中较高。此外，环氧合酶1和环氧合酶2基因序列变异（随年龄增长而增加）可导致阿司匹林抵抗。需要研究来探索阿司匹林是否对癌症生物学无效，或者相反地促进癌症生物学，这取决于不同的变体。

关于结直肠癌（CRC），大多数研究集中关注并报告了阿司匹林的获益作用。然而本研究的长期（中位随访时间8.6年）结果显示，在随机治疗中位时间4.7年后，阿司匹林与CRC的发病率及死亡率无关，这与其他研究结果不同。在包括Lynch综合征患者（尽管使用高剂量阿司匹林）在内的高危人群或年轻成人中发现了保护作用，并且通常需要10年以上的随访。因此，ASPREE队列的持续随访将是重要的，特别是为了响应美国预防服务工作组2020年的呼吁，即在初级预防人群中进行阿司匹林和癌症风险的长期研究（10-20年及以上）。

本研究在一个以白人为主的澳大利亚队列( 89 % )中进行，发现阿司匹林对黑色素瘤发病率的长期风险显著降低。虽然这可能是一个偶然的发现，但这一结果值得进一步研究，特别是由于澳大利亚人具有高累积紫外线暴露、高变异负荷和高黑色素瘤发病率。其他研究也报道了阿司匹林的使用降低了风险，而也有研究则报道没有相关性，或者相反，增加了风险。本研究中脑癌（归类为其他类型）发病率及癌症相关死亡率风险增加是很难解释的，因为这些癌症类型的发生率很低，增加了偶然发现的风险。同样，亚组分析也受到统计效力较低的限制，限制了其解释力。

优势与局限性

本研究优势包括基于一项大型RCT（双盲）的队列研究，该试验针对的是社区居住的老年人群，且进行了成功的长期（长达数年的）实地随访，保持了严格的癌症事件裁决，以及较高的参与者保留率。中位随访时间为8.6年，为潜在的获益提供了更长期的随访，尽管考虑到缓慢发展的癌症的时间框架，15年或更长时间的随访将是理想的。 局限性包括随机治疗的持续时间中位数为4.7年，由于在进行多项分析时未对多重检验进行统计控制，因此必须考虑研究结果可能是偶然出现的，或者存在结果确定偏差的可能性；然而，盲法事件判定降低了癌症终点确定出现偏差的可能性。即使采用原始随机分组进行分析，使用RCT后数据的比较仍可能受到混杂因素影响，包括治疗组揭盲和RCT后阶段的选择偏倚（由于需要知情同意以及试验期间发生死亡和退出），尽管敏感性分析表明，这些来源没有显著偏倚。此外，相当比例的受试者在RCT后使用了开放标签的阿司匹林，包括用于继发性心血管疾病的治疗，尽管这在最初的2个随机分组之间是平衡的。

结论

在这项队列研究中，对参与ASPREE RCT和ASPREE-XT研究的老年人进行了长期随访，结果发现在老年人群中开始服用阿司匹林总体上没有癌症发病获益，但癌症死亡风险仍然显著增加。然而，尽管需要对队列进行更长时间的随访，但在RCT期间，受试者服用阿司匹林的癌症死亡风险并没有持续到试验后的观察期，这表明没有遗留效应。

述评

小剂量阿司匹林曾被认为可降低肿瘤发病与死亡风险，尤其对结直肠癌具有保护作用，但既往证据多来自中年人群。ASPREE研究10年随访结果为高龄人群的阿司匹林使用提供了关键新证，对临床决策具有重要启示。

这项纳入19114名70岁及以上老年人的双盲随机对照研究显示，每日100mg阿司匹林长期使用未降低总体癌症发生率，对结直肠癌等常见肿瘤亦无预防获益；但显著升高癌症相关死亡风险，风险比达1.15，主要与诊断时晚期癌症比例增加相关。停药后的观察期未发现阿司匹林存在肿瘤防控“遗留效应”，提示其保护作用不具备持续性。

研究提示，年龄是阿司匹林肿瘤防控效果的关键修饰因素。高龄人群免疫衰老与慢性炎症状态可能削弱阿司匹林的抗肿瘤作用，甚至可能不利于肿瘤免疫监视。仅黑色素瘤风险略有下降，脑癌与罕见肿瘤风险呈小幅升高，多为偶然关联，临床意义有限。

综上，不推荐70岁以上老年人常规服用小剂量阿司匹林用于肿瘤预防。临床需平衡心血管获益与出血、癌症死亡等风险，个体化决策，避免盲目长期使用。

参考文献：

Orchard SG; Polekhina G; Zalcberg J, et al. Cancer Incidence and Mortality With Aspirin in Older Adults: Follow-Up of the ASPREE Trial. JAMA Oncol. 2026;12;(3):285-294. doi:10.1001/jamaoncol.2025.6196.