DNAH5突变与原发性纤毛运动障碍的基因型-表型相关性

原发性纤毛运动障碍（PCD）是一种罕见的遗传性疾病，全球发病率约为1/7500。该病由多种基因变异引起，其中DNAH5是主要的致病基因之一，约占北美和欧洲PCD病例的15%-29%，在中国占18%。DNAH5编码外动力臂（ODA）的重链亚基，其功能异常会导致纤毛运动障碍及相关症状，如慢性呼吸道感染、侧位缺陷、不育及脑积水等。

国内学者通过系统评价分析了323例携带DNAH5双等位基因致病变异的原发性纤毛运动障碍患者，探讨了这些变异对疾病表现的影响。研究采用PRISMA指南进行文献检索和数据提取，并利用PICOS框架确立纳入标准，确保了研究的科学性和严谨性。

研究共纳入66项研究中的323名PCD患者，其中47人被诊断为Kartagener综合征（PCD的一种亚型）。成人和儿童患者表现出不同的临床特征，包括支气管扩张、不育、新生儿呼吸窘迫的发生率差异显著（P<0.05）。成人患者的肺功能较差，而女性患者中支气管扩张的发病率较高（76.37% vs. 57.63%，P=0.0340）。此外，具有内脏逆位的患者FEV1/FVC%显著降低（61.66% vs. 82.98%，P=0.0152），而有支气管扩张的患者FEV1%值更低（74.70 vs. 94.30，P=0.0329）。

在323名患者中，发现了299个致病变异，包括79个错义突变、5个框内插入/缺失突变以及215个导致蛋白质截短的变异。值得注意的是，大部分错义突变集中在特定区域，特别是连接区（linker domain）、AAA+ ATP酶区和AAA-lid域。此外，截短变异在1200-3200氨基酸区域高度聚集，且在儿童中更为常见（P<0.0001）。某些特定变异在全球范围内频繁出现，例如c.10815delT在欧美地区最为普遍，而c.8030G>A则更常见于中国和亚洲。

研究表明，携带双等位基因截短变异（TV/TV）的患者比携带至少一个错义突变（MV/X）的患者更早发病（0个月vs. 6个月，P=0.0154），并且新生儿呼吸窘迫的发生率更高（80.00% vs. 48.72%，P=0.0031）。总体而言，TV/TV基因型与较早的发病年龄和更高的新生儿呼吸窘迫发生率相关。

研究揭示了DNAH5相关PCD的广泛突变谱和高度表型异质性。双等位基因截短变异的存在可能使患者更易早期发病并伴有更差的肺功能。尽管如此，仍需更大规模的研究来验证这些发现，并进一步探索不同基因型与具体临床表现之间的复杂关系。此外，本研究还指出了一些潜在的热点突变和创始人效应，这对于理解PCD的遗传基础及其地理分布具有重要意义。

总之，这项系统评价不仅增进了我们对DNAH5相关PCD的理解，也为未来的诊断和治疗提供了宝贵的见解。未来的研究应继续关注这些基因型-表型的相关性，以期开发出更加精准有效的干预措施。通过不断积累的数据和深入的研究，有望为PCD患者带来更好的医疗支持和生活质量改善。

参考文献：

Dong, M., Shi, X., Zhou, Y. et al. Genetic spectrum and genotype–phenotype correlations in DNAH5-mutated primary ciliary dyskinesia: a systematic review. Orphanet J Rare Dis 20, 97 (2025).