继发性进展型多发性硬化症治疗新尝试遇挫！Lancet：高剂量辛伐他汀三期试验未达延缓残疾进展终点，与二期结果不符

多发性硬化症（MS）是一种常见中枢神经系统自身免疫性疾病，临床分为复发缓解型（RRMS）和进展型（包括继发性进展型SPMS和原发性进展型PPMS）。当前，免疫调节治疗在复发缓解型MS中取得了显著疗效，但对进展型MS的残疾进展控制依然十分有限。已有两种药物（奥瑞利珠单抗ocrelizumab和西尼莫德siponimod）获批用于部分进展型MS患者，但疗效有限，且仅适用于伴有炎症活动的患者。 研究表明，血管共病（如心血管风险因素）与MS病情的严重程度及残疾进展相关，且SPMS患者心血管共病高发。辛伐他汀作为常用的降脂药物，具有改善血管灌注、抑制星形胶质细胞和血管激活、减轻氧化损伤及调节神经干细胞分泌表型的潜在神经保护作用，可能对MS病理机制产生有益影响。

本研究为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验，评估了高剂量辛伐他汀（80mg）对于SPMS患者残疾进展的影响。尽管此前二期试验显示辛伐他汀能够减少脑萎缩速度，并在部分临床指标上带来积极效果，但本次大规模三期试验未发现辛伐他汀在延缓残疾进展方面有显著优势。该研究具有充分的样本量和良好的试验设计，且纳入患者具代表性，具有较高的外部效度。

本试验在英国31个神经科学中心及地区医院开展，纳入年龄18-65岁、符合McDonald诊断标准的SPMS患者，基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分介于4.0至6.5之间，且过去2年内有持续残疾进展的证据。参与者随机分配接受每日口服辛伐他汀80mg或匹配安慰剂，治疗持续最长4.5年。所有研究人员及参与者均为盲法。

主要终点为经6个月确认的EDSS残疾进展时间，即基线EDSS<6.0者，EDSS增加≥1分；基线EDSS≥6.0者，增加≥0.5分。二级终点包括多项残疾测量工具（如9孔钉板测试、25英尺计时步行等）、认知功能评估及患者报告的生活质量量表等。试验期间进行了安全性监测及不良事件记录，同时评估COVID-19大流行对试验的影响。

图：研究流程

结果显示，2018年至2024年间，共筛查1079名患者，最终纳入964名SPMS患者，均分为两组（辛伐他汀组与安慰剂组各482人）。基线特征两组均衡，平均年龄54岁，女性占73%。 随访期间，辛伐他汀组40%患者出现6个月确认的残疾进展，安慰剂组为36%；调整后的风险比为1.13（95%CI 0.91-1.39，p=0.26），无显著差异。二级终点及患者报告结果亦无显著差异。安全性方面，辛伐他汀组报告1例严重不良反应（横纹肌溶解症），心血管严重不良事件较安慰剂组少。 COVID-19疫情期间，残疾进展风险有所增加，但未见治疗组间差异。试验总体完成率良好，药物依从性高。

图：各治疗组中EDSS进展的累积比例

综上，高剂量辛伐他汀未能显著延缓SPMS患者的残疾进展，结果与先前二期MS-STAT试验的积极发现不符。研究团队分析认为，可能原因包括：1. 研究人群更接近典型非复发性SPMS，炎症活动低，免疫调节作用有限；2. 排除了高心血管风险患者，可能影响辛伐他汀的血管保护作用显现；3. 疾病进展机制复杂，单一药物难以覆盖所有病理过程；4. 预临床模型与实际人群间的转化存在障碍，特别是针对非免疫机制的神经保护作用；5. 疫情影响虽被控制，但对患者整体健康状态有一定负面影响。 此外，脑萎缩虽为MS进展的重要生物标志物，但与临床残疾未必完全一致，提示未来应探索更精准的生物标志物。过往多种单药治疗SPMS的尝试均未取得理想成果，未来可能需考虑多靶点联合治疗方案。

原始出处

Chataway J, Williams T, Blackstone J, et al. Effect of repurposed simvastatin on disability progression in secondary progressive multiple sclerosis (MS-STAT2): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. Published online October 1, 2025. doi:10.1016/S0140-6736(25)01039-6

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