离奇！表现为心内膜炎和肝炎 却找不到病原菌
2019-01-10 辛永宁 柏愚 消化科病例分析:入门与提高
41岁男性，因劳累后出现间断性低热乏力前往医院就诊。百思不得其解的是，有心内膜炎症和肝脏损害的表现，但始终找不到病原学证据。最终，辗转多家医院，历时2年，才找到病因。
41岁男性，因劳累后出现间断性低热乏力前往医院就诊。百思不得其解的是，有心内膜炎症和肝脏损害的表现，但始终找不到病原学证据。最终，辗转多家医院，历时2年，才找到病因。
患者，男，41岁，农民。主因“间断低热、乏力、肝功能损害2年”入院。
入院情况:患者于2006年发现肝大，巨脾，查ALT 100U/L，2006年当地县医院行脾切除术，过程顺利，术后恢复可，病理提示充血性脾亢(未见结果)。切脾术中曾输血。4年前去南非旅游。长期吸烟史，1包/日，15年，长期间断饮白酒史15年。戒烟戒酒1年。
患者2007年4月初劳累后出现持续发热，体温最高时达38.5℃，伴乏力，食欲正常。无咳嗽、咳痰、腹痛、腹泻及尿路刺激症状，无心悸、气短，盗汗。当地诊所考虑“感冒”，间断予以安痛定、地塞米松及青霉素治疗，体温仍反复，每次发热持续时间约2～3周，波动在37.2～39.7℃之间，即使发热有缓解，也没有到达正常体温，伴有轻度乏力症状，无其他明显伴随症状。
2007年6月当地医院检查ALT 100U/L，TBIL 20μmol/L，自觉尿色加深，未予重视。
2007年11月入住河北省第二人民医院，查ALT 129U/L，AST 162U/L，TBIL/DBIL 64.4/47μmol/L，血常规: WBC 8×109/L，L 57%，Hb 173g/L，PLT正常;甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗体阴性;多次血培养、骨髓培养正常;胸部CT正常(未见CT片);腹部CT:肝脏弥漫性增大;超声心动图:主动脉瓣赘生物伴轻度关闭不全;肝穿刺病理:重度肝损伤;骨穿:淋巴细胞增多，TCR基因重排阴性;当地医院考虑“亚急性感染性心内膜炎，大颗粒淋巴细胞白血病不除外”，予以氨苄西林舒巴坦静脉治疗半个月，同时予以保肝退黄治疗(具体药物不详)。患者全身皮肤巩膜黄染及尿色逐渐加深。复查胆红素呈逐渐升高趋势(具体不详)，体温高峰达40℃，无畏寒、寒战。
为进一步治疗，于2007年12月24日入住北京302医院，病理科阅读第二人民医院肝穿刺病理片:亚急性败血症性肝脏病变，病变程度G3 S2，重叠药物性肝炎;予以保肝退黄治疗。定期复查肝功能波动在TBIL 301.5～135.3μmol/L，DBIL 211～115μmol/L，ALT 147～95U/L，AST 263～98U/L，ALP、GGT稍高;查血常规: WBC(17～8.2)×109/L，L 71%～39%，异形淋巴细胞占0.2%～15%;尿便常规基本正常;行血培养(包括L型菌培养)阴性，血沉、IG正常，蛋白电泳γ球蛋白不高;肥达+外斐试验:副伤寒沙门菌A 1∶80，伤寒沙门菌O 1∶80;变性杆菌OX 1∶80;结核抗体、巨细胞病毒、EB病毒抗体、布氏杆菌凝集试验(－);血涂片未见疟原虫。行心脏核磁:主动脉瓣发育异常(二叶畸形)，后瓣赘生物，主动脉瓣反流，主动脉根部后方囊性病变，脓肿可能性大;腹部CT:肝硬化;予以甲磺酸帕珠沙星治疗1周后改为青霉素480万单位，每6小时1次，治疗体温无下降，2008年2月3日请协和医院感染科会诊后加用琥珀酸氢化可的松150mg，每天1次，共1周; 100mg，共1周; 50mg，至今。患者使用激素过程中前5天体温正常，后再次出现体温缓慢升高，最高达38.5℃。2008年3月初出现活动或平躺后轻微憋气，行胸CT提示右肺下叶背段楔形片影，少量胸腔积液。
查体: T 36.3℃; P 98次/分; R 20次/分; BP 120/70mmHg; SpO2(自然) 98%。发育正常，体型偏瘦，慢性面容，神志清楚，自主体位，查体合作。可见肝掌，全身皮肤重度黄染，无蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。头颅无畸形，巩膜重度黄染，球结膜无水肿，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。口唇无发绀，咽无红肿，双侧扁桃体不大。颈软，无抵抗感，颈静脉充盈，肝颈静脉回流阳性，颈动脉搏动正常，未闻及血管杂音。气管居中，甲状腺无肿大。胸廓对称，胸壁静脉无曲张，胸骨无压痛，双肺呼吸运动对称，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心前区无隆起及异常搏动，无震颤及心包摩擦感，心界向左扩大，心尖搏动在左锁骨中线上，HR 98次/分，心律齐，主动脉瓣、主动脉瓣第二听诊区可闻及2～3级收缩期吹风样杂音。腹平软，未见胃肠型及蠕动波，无压痛、反跳痛及肌紧张，左上腹可见陈旧手术瘢痕，肝脏肋下6指，质硬，边缘光滑，表面钝，无肝区叩痛，腹部移动性浊音(－)，Murphy征(－)，肾区无叩痛。肠鸣音3次/分。腹主动脉及双肾动脉听诊区未闻及杂音。肛门、生殖器未查。脊柱四肢无畸形，关节无肿痛。四肢肌力肌张力正常，脑神经(－)。生理性反射存在，布氏征、巴氏征(－)。检查及化验:肝功能: Alb 35g/L，TBIL 135.3μmol/L，DBIL 115μmol/L，AST 98U/L，ALT 95U/L，ALP 432U/L，GGT 360U/L;超声心动图:主动脉瓣二叶畸形，左侧瓣叶根部可见16mm×7mm赘生物，主动脉后壁可见2.0cm×2.9cm低回声，与主动脉未见明显通道，考虑脓肿可能。三尖瓣、肺动脉瓣、主动脉瓣轻度反流，EF 61%;胸腹CT:右肺下叶背段楔形片影，考虑肺不张不除外，右侧胸腔积液，少量心包积液;脾大，肝实质密度弥漫性减低。脾切除术后。病
理检查提示:①肝脏活检标本:汇管区、肝小叶内、肝窦可见大量炎性细胞浸润。肝窦扩张，肝板走行紊乱，肝细胞呈双排和环状排列。肝细胞颗粒样变性、空泡变性、嗜酸性变性及少量脂肪变性。肝小叶内弥漫点灶性坏死和小片状融合性坏死。汇管区扩大，中重度界面炎，炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞浸润。纤维组织弥漫性增生，肝窦毛细血管化，未见肝细胞结节，可见肝细胞内淤胆和肝内毛细胆管淤胆。②脾脏标本:脾窦扩张，白髓可见，脾索内见多量淋巴细胞浸润，未见纤维化。③骨穿标本:骨髓增生正常，粒红比例略减低。粒系中幼以上阶段细胞增多，未见幼稚粒细胞，可见嗜酸性粒细胞。局部多见淋巴细胞，呈散在、灶性分布，以小成熟淋巴细胞为主。
鉴别诊断:患者中年男性，临床有发热，心内膜炎症，肝脏损害的特点，仅仅就患者的诊断来讲，感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)应该确定，但让我们疑惑的是:①感染性心内膜炎始终无病原学证据，对青霉素、喹诺酮、β内酰胺/酶抑制剂均无效，血象始终以淋巴比例增高为主，且肝脏、脾脏、骨髓的病理均以淋巴细胞浸润为主，也无血沉快、贫血、栓塞证据。②出现进行性加重肝功能受损，不能用常见的IE解释。③患者整个病程无明显心功能障碍的表现，近期出现的右肺下叶占位也不能用左室赘生物的IE解释。常见感染性心内膜炎的致病菌，如草绿色链球菌、金黄色葡萄球菌、肠道球菌均不太符合。需考虑特殊菌如分枝杆菌、真菌、立克次体的可能。如果是分枝杆菌感染导致的IE，可解释患者肝功能损伤，但患者血沉不快，γ球蛋白不高，肺内病变为新出，且不是典型肺结核或分枝杆菌感染的影像学表现;真菌感染导致的IE的赘生物多大而松，易脱落，多为念珠菌感染，培养阳性率不低，且真菌感染的IE病情进展快，瓣膜破坏严重，不能解释患者病程;因此对于培养阴性的心内膜炎常需考虑梅毒、立克次体感染的可能。④患者肝功能进行性加重不能用常见IE解释，若为IE菌栓栓塞常会有肝区疼痛，肝脏多发脓肿，而不是弥漫性肝损伤的表现，且患者肝穿刺并未见到典型的中性粒细胞浸润，血管栓塞的表现。患者在2006年就发现了肝大和转氨酶增高，是否为在肝病基础上，脾切术后抵抗力差，使患者容易出现感染，由于患者有主动脉瓣畸形，因此容易产生IE，后者又加重了肝功能的恶化?⑤非感染性疾病要解释患者整个病程显得太牵强。患者病程中无免疫相关症状，风湿免疫病中血管炎如白塞、自身免疫病如系统性红斑狼疮均可有心瓣膜受累，但患者临床特点和实验室检查均不支持。
患者在2年以前就存在肝脾大，因此肝脏疾病在感染之后，还要找到肝脏损害的原因，肝损害和后面发生的IE是一种疾病的不同病程还是存在两种疾病需要进一步的检查确定，只有在除外一种疾病的可能后才能考虑是多种疾病的可能，各种肝脏原发疾病均容易导致感染发生，反过来讲，很多感染最终会导致肝脏疾病，这两者的关系有待于进一步阐明:①继续进行血培养和超声心动检查，观察IE的变化，请心外科医师会诊，能否将赘生物取出进行病原检查。②观察肝功能变化，必要时候可以再行肝脏活检检查。③完善发热待查的相关检查。
1.常规检查 血常规: WBC 8.56×109/L，N 45.9%，L 43.5%，Hb 139g/L，PLT 239×109/L;尿常规: pH 7.0，UBG 16μmol/L，RBC 64.9/μl;便常规加潜血阴性; ESR 7mm/h，凝血指标和纤溶指标基本正常，PCT＜0.08ng/ml;甲状腺功能正常，脑脊液常规正常，脑脊液生化正常;肝肾功能: ALT 98U/L，Alb 33g/L，TBIL 147μmol/L，DBIL 118.8μmol/L，GGT 320U/L，ALT 383U/L，Cr 61μmol/L，TC 6.48mmol/L，TG 4.59mmol/L，LDH 370U/L。经过保肝治疗，患者肝功能指标有所好转。
2.免疫学检查 免疫固定电泳:未见明显异常蛋白条带，蛋白电泳:正常，IIF-ANCA\PR3-ANCA\MPO-ANCA:阴性，ANA-IIF/SMA/AMA/PCA抗胃壁细胞抗体/LKM/HRA抗心肌抗体/AMA-M2:均阴性，T细胞亚群: CD4+ T细胞比例减低(绝对值正常); CD8+ T细胞比例稍高并存在明显异常激活。CD4+ T/CD8+ T比例倒置。
3.超声及影像学检查 超声心动共进行2次检查，分别于入院时和入院后1个月进行，检查结果类似，均认为主动脉瓣畸形、主动脉瓣狭窄(轻度)、少量反流、主动脉后壁陈旧性脓肿。轻度肺动脉高压。同时CT检查2次提示:①右肺下叶背段楔状影，考虑肺不张不除外;②右侧胸腔积液、少量心包积液;③肝大、肝实质密度弥漫性减低;④脾切除术后。双侧颈动脉彩超未见明显异常，双侧胸腔未见明显游离积液。门脉: 1.1cm，流速减低9.7cm/s，不除外门脉高压。
4.病理检查 再次行肝穿，可见大量炎性细胞浸润，分布在汇管区、肝小叶内基肝窦腔。肝窦扩张，肝板走行紊乱，肝细胞呈双排和环状排列。肝细胞颗粒样变性、空泡变性、嗜酸性变性及少量脂肪变性。肝小叶内弥漫点灶性坏死和小片状融合性坏死。汇管区扩大，中重度界面炎，炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞浸润。纤维组织弥漫性增生，肝窦毛细血管化，未见肝细胞结节，可见肝细胞内胆汁淤积和肝内毛细胆管胆汁淤积。
请心外科医师会诊:考虑患者肝大，黄疸明显，目前手术术后出现肝性脑病可能性大，不建议立刻手术，没有进行心瓣膜取赘生物手术。
5.病原学检查 HIV、HBV、HCV、HAV、HEV、EBV、CMV、TORCH病毒标志均阴性，结核抗体:阴性;肥达+外斐试验:阴性。梅毒和布氏杆菌检查阴性;降钙素原阴性;细菌骨髓培养2次:阴性;已行6次血培养，结果均为阴性;大便涂片未见寄生虫;脑脊液抗酸染色和墨汁染色阴性;新型隐球菌抗原阴性，弓形体、风疹病毒、CMV、HSV 的IgG+ IgM均阴性。Q热抗体: IFAⅠ相Q热抗体: 1∶320，Ⅱ相Q热抗体: 1∶320。
由于病原学检查提示为Q热，患者有发热、无菌性心内膜炎，肝脾大，肝脏损害的特点，都可以用慢性Q热来解释，检查Q热的思路是首先想到无菌性心内膜炎，然后对引起这种疾病的病因进行排查得到阳性结果，回顾患者病史，查体，以及实验室检查还有临床转归，还是符合慢性Q热的诊断的。临床加用米诺环素治疗，治疗后症状好转，发热缓解，肝脏功能恢复，随访1年，身体健康，后失访。
最终诊断:慢性Q热。
文献复习:凡有心内膜炎表现，血培养多次阴性或伴有高胆红素血症、肝大、血小板减少(＜10万/ml)应考虑Q热可能。补体结合试验Ⅰ相抗体＞1∶200，可予诊断。此患者符合此诊断标准，临床确诊慢性Q热成立，因此，无菌性心内膜炎是最后确诊此疾病的重要线索，最近一篇报道Q热的文献纳入9名Q热心内膜炎患者，其中4名需要进行瓣膜置换手术，其中多数(3/4)患者在心瓣膜置换手术后经过病理才被诊断慢性Q热，充分说明此疾病诊断困难性，导致诊断困难的原因包括疾病非常罕见和临床医师的认识不足，据美国Meyo医院2008年发表的报道，从1980年12月至2005年12月期间仅有7名患者符合Q热的诊断，其中所有患者均有心瓣膜病变，6名进行了手术治疗，并且均应用抗生素治疗，因此提出心瓣膜病变是诊断Q热的重要线索，这些文献与此例患者的临床特点相符，不同的是，患者并没有进行心瓣膜手术，但经过抗生素治疗后患者体温正常，肝脏功能有明显的恢复，早在1971年JAMA就发表了Q热和肝脏炎症的关系，我国的Q热病例在1962年就有报道，病例分布广泛，与人畜接触有关。也有大量文献提出Q热患者可以出现肝功能不同程度的异常，甚至肝脏功能衰竭，这种疾病的肝损害原因据文献报道主要为肉芽肿样肝炎，但是此例患者肝脏损害时的病理表现主要是淤血表现，没有明显的肉芽肿样改变，提示Q热可能会通过其他途径来损害肝脏，值得重视。本例病例的临床意义是:①对于多脏器损害的发热患者，尤其合并无菌性心内膜炎的患者，应当进行Q热的筛查。②发热/脾大/肝功能受损可以发生在一些特殊的感染性疾病如Q热的患者身上，尽管肝脏病理不一定很典型的肉芽肿形成，还是应该注意排查。此疾病一般预后良好，但正如国内外文献报道的一样，多数需要进行瓣膜置换手术，此患者没有进行手术而恢复较好，暂时不进行手术治疗，但需要随访并且监测心脏功能。
对于肝脏损伤、脾大、无菌性心内膜炎、发热患者，临床应该注意筛查Q热的可能。病原为贝氏柯克斯体，其菌体为球杆状，无鞭毛、无荚膜。对理化因素抵抗力强，在干燥沙土中4～6℃可存活7～9个月，－56℃能活数年，加热60～70℃需30～60分钟才能灭活。对脂溶剂和抗生素敏感，临床应用四环素、土霉素、多西环素和甲氧苄啶等药物治疗效果较好，人类Q热的传染源主要是感染家畜，特别是牛、羊。因而我国证明的Q热暴发流行多发生在屠宰场、食品加工厂、皮革厂、农牧场等单位。在动物之间，该病原体以蜱为传播媒介进行传播并可以经卵传代，从而形成自然疫源地。贝氏柯克斯体是所有立克次体中唯一可以不通过节肢动物而通过气溶胶方式就可使人及动物发生感染的病原体，从我国几个地区的流行情况来看，其主要的传播途径为呼吸道。牲畜屠宰过程中，感染动物排泄物或处理内脏、胎盘等会产生大量微生物气溶胶而致病。吸入污染尘埃或继发性气溶胶也存在被感染的可能性。
经血清流行病学调查和病例证实，我国Q热分布遍及北京、河北、台湾、内蒙古、黑龙江、四川、重庆、云南、新疆及西藏等二十余省市自治区，其中内蒙古、四川、新疆、云南及西藏等地区还发生过Q热的暴发流行。虽然Q热经常在牧区和半农半牧区发生，但许多高度开发的农业区甚至城镇的人畜Q热感染率也很高。人是否患病主要取决于暴露在病原下的机会、程度和频度。
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#病原菌#
42
#内膜#
37
#心内膜炎#
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好文，值得点赞！认真学习了，把经验应用于实践，为患者解除病痛。
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