Cell Res：王小凡团队发现衰老细胞命运的关键分子决定因素

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细胞衰老是一种应激诱导的、稳定的细胞周期停滞表型，它会产生促炎微环境，导致慢性炎症和年龄相关疾病。确定驱动衰老而不是细胞凋亡的基本分子途径，可以使用抗衰老剂来恢复组织稳态。

2023年5月11日，杜克大学王小凡团队在Cell Research在线发表题为“Antagonizing the irreversible thrombomodulin-initiated proteolytic signaling alleviates age-related liver fibrosis via senescent cell killing”的研究论文，该研究表明拮抗不可逆的血栓调节蛋白启动的蛋白水解信号，通过衰老细胞杀伤缓解年龄相关性肝纤维化。该研究确定血栓调节蛋白（THBD）信号传导是衰老细胞命运的关键分子决定因素。尽管THBD通常仅限于内皮细胞，但在衰老哺乳动物组织和衰老细胞模型中，THBD在衰老程序的所有阶段都会迅速上调并维持。

从机制上讲，THBD通过稳定早期内体中的多蛋白复合物来激活蛋白水解前馈信号通路，从而为衰老程序的不可逆性形成分子基础，并确保衰老细胞的生存能力。在治疗上，在肝纤维化模型中，使用FDA批准的药物vorapaxar进行THBD信号耗竭或抑制，可以有效地消融衰老细胞并恢复组织稳态。总的来说，这些结果揭示了蛋白水解THBD信号传导是一种对衰老细胞生存能力至关重要的保守促生存途径，为衰老相关疾病提供了一个药理学上可利用的促衰老靶点。

细胞衰老需要由细胞应激引发的持续细胞周期停滞状态，包括DNA损伤、癌基因突变和复制衰竭。衰老细胞有几个共同的特征，如扁平的形态、p16和/或p53/p21诱导、β-半乳糖苷酶表达、细胞凋亡抵抗，以及促炎性衰老相关分泌表型（SASP）的表达。由于其对DNA损伤和致癌应激的诱导作用，衰老程序最初被认为是有益的，是一种有效的肿瘤抑制机制，可以抑制有恶性转化风险的细胞增殖。然而，新出现的证据表明，衰老细胞的过度积累可能对组织稳态有害，因为它们会导致生理衰老和年龄相关疾病的发病机制。因此，清除衰老细胞为延长寿命和减少慢性疾病的影响提供了一条有希望的途径。

衰老细胞的形式是异质的，因此它们的特征取决于几个因素，包括细胞类型、起源组织和衰老诱导剂。此外，目前抗衰老剂靶向的生物标志物也可以在其他细胞疾病中诱导，而衰老最接近的通用分子决定簇p16是不可药用的。这些局限性表明，作为衰老细胞存活的基本分子决定因素的可药用靶点的鉴定可能会提高解抗衰老剂选择性和治疗反应。

目前，衰老程序的不可逆性主要集中在视网膜母细胞瘤蛋白（pRB）和p16的激活，以及被称为衰老相关异染色质灶（SAHF）的特殊染色质结构的形成。然而，蛋白质磷酸化和翻译后染色质修饰，包括乙酰化、泛素化和甲基化，都是可逆的，这表明这两个过程都不能完全解释长期增殖停滞。此外，SAHF现在被认为是衰老发作的可有可无的，而pRB和p16也可以在替代细胞命运中表达。因此，衰老表型不可逆性的分子机制仍然难以捉摸。

THBD通过激活和稳定早期内体中的蛋白水解前馈信号通路来确保衰老细胞的存活（图源自Cell Research ）

该研究揭示了一种治疗肝纤维化的新治疗策略：利用FDA批准和临床可用的PAR1抑制剂，通过THBD信号拮抗诱导衰老的肝细胞凋亡，改善肝功能。更广泛地说，该研究发现THBD信号作为一种新的抗衰老靶标，其临床意义超出了CLD。该研究发现THBD信号在自然衰老过程中显着上调，其抑制促进衰老细胞死亡，提示THBD拮抗可能是一种可行的治疗方法，可以治疗多种与年龄相关的疾病，使老年人恢复活力，延长健康寿命。

原始出处：

Pan， C.C.， Maeso-Díaz， R.， Lewis， T.R. et al. Antagonizing the irreversible thrombomodulin-initiated proteolytic signaling alleviates age-related liver fibrosis via senescent cell killing. Cell Res (2023). https：//doi.org/10.1038/s41422-023-00820-4.