Lancet子刊：抗生素耐药难题怎么破？替换药物也需精心选择

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细菌对抗生素的耐药性是一个主要的全球健康问题。

研究人员发现，当一些细菌对一种抗生素产生耐药性时，它们会同时对另一种抗生素产生敏感性。

在这些抗生素之间切换可能是应对抗生素耐药性的一种方式。

然而，最新的研究表明，这种替换抗生素的方式可能作用有限。在一项新研究中，研究人员表明，抗生素循环（包括医生在抗生素之间切换以克服抗生素耐药性问题）可能是一种无效且不可持续的策略，该研究于近期发表在《柳叶刀微生物》（ The Lancet Microbe）上。

Identification of antibiotic pairs that evade concurrent resistance via a retrospective analysis of antimicrobial susceptibility test results.DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00118-X

抗生素耐药性

抗生素是治疗和预防细菌感染的关键。

在古代中国、希腊和埃及都有使用微生物防止感染的记载，而现代抗生素的使用则是在1928年亚历山大-弗莱明发现青霉素之后开始的。

然而，今天，细菌对抗生素的耐药性是一个严峻的健康问题。世界卫生组织（WHO）将抗生素耐药性描述为 "当今对全球健康、食品安全和发展的最大威胁之一"。

细菌有可能随着抗生素的使用而产生耐药性。然而，耐药性细菌的日益盛行是由一系列可调节的因素造成的。

研究人员发现，由于过度使用抗生素、不恰当的处方以及在集约化畜牧业中广泛使用这些药物，抗生素耐药性已经加剧。

在制药业的利益驱动下，也缺乏对新抗生素的研究，制药业鼓励研究慢性病的治疗方法，而不是治愈性治疗。

根据美国疾病控制和预防中心（CDC）2019年的报告《美国的抗生素耐药性威胁》（Antibiotic Resistance Threats in the United StatesTrusted Source），对抗生素有耐药性的细菌和真菌每年导致约35000人死亡。

同时，来自英格兰公共卫生局（PHE）的研究显示，医生每天诊断出178例抗菌素耐药性感染。

英国公共卫生署国家感染服务部主任伊莎贝尔-奥利弗教授表示："我们希望公众与我们一起解决抗菌素耐药性问题--听从你的[家庭医生]、药剂师或护士的建议，只在必要时服用抗生素。"

令人担忧的是，越来越多的感染正在对这些救命的药物产生抗药性。在你不需要的时候服用抗生素会对你和你的家人的健康产生严重的后果，无论是现在还是将来。

连带敏感性

研究人员建议，对抗抗生素耐药性的一个方法可能是确定那些对一种抗生素产生耐药性的细菌菌株，同时由于相同的进化压力而对另一种抗生素变得敏感。

在这些情况下，在两种抗生素之间循环使用可能会延迟或抑制细菌对药物的耐药性。

然而，对这一过程的研究产生了不同的结果，许多发现这种 "连带敏感性 "的研究都是实验室调查，而不是在活体动物中的研究。

科学家们强调，细菌对抗生素的反应是不同的，这取决于它们所处的代谢条件，因此实验室中的细菌抗性可能与人类宿主的抗性不同。

抗生素耐药性是临床上的一个常见问题。研究人员最初的目标是找到显示跷跷板敏感性的抗生素对。也就是说，一个病原体同时对这对抗生素产生抗性。

这种抗生素对的存在是可以预期的，因为有一种现象被称为连带敏感性。当一个病原体适应一种药物时，它可以对其他药物变得更加敏感（连带敏感性），或者它可以变得更加耐药（交叉耐药性）。

以前的研究表明，一些抗生素对存在连带的敏感性。问题是这是否会导致在临床上观察到不相干的耐药性。如果确实如此，那么我们就有可能使用这些抗生素对来避免多药耐药性。

在该论文中， 他们对 448563 项抗菌药物敏感性测试结果进行了回顾性研究，以了解哪些抗生素之间会存在连带敏感性的更好的真实世界数据。

他们从2015年1月至2018年12月期间从23家医院中提取数据。研究人员随后开发了一种评分方法来识别具有独立耐药性、同时耐药性或不连贯耐药性的抗生素，后者提供了抗生素循环的潜力。

抗菌药敏试验数据集特征

研究人员发现了69对抗生素，它们对六种最常见的细菌病原体的亚群具有不相交的耐药性。然而，在物种水平上，这下降到875对抗生素中的6对——或者只有0.7%。相比之下，超过一半的抗生素对表现出并发耐药性，这意味着细菌通常对这两种抗生素都具有耐药性。

此外，根据抗生素对的数据，这种并发耐药性扩展到三联抗生素的程度比研究人员预测的要大。研究人员认为，这表明随着细菌对一种抗生素产生抗药性，它们更有可能对多种其他抗生素产生抗药性。同时，他们发现抗生素对之间存在并发耐药性，这与不相交耐药性相反。这意味着抗生素耐药性的演变会产生更多的抗生素耐药性。我们还表明，对于三种抗生素的组合也是如此。

在对给定抗生素具有抗性的每个物种的分离物子集中鉴定出具有阴性 MIS 的抗生素对的网络显示

虽然较少的抗生素对保持不相交的耐药性，但在亚种水平鉴定的69对抗生素将为进一步研究提供一个良好的起点。

对抗抗生素耐药性的一个潜在策略是交替使用不同的抗生素。大多数情况下，这种策略是通过给同一家医院的不同患者使用不同的抗生素，每隔一个患者或每隔一个月更换一次抗生素。

这些转换抗生素的策略未能抑制耐药性，可能是因为抗生素对选择错误。该研究展示了如何找到最有可能成功减轻抗生素耐药性的抗生素对。这些是未来临床试验的良好候选抗生素，但它们也需要正确应用亚种级分类。该研究还揭示了哪些抗生素对表现出最严重的并发耐药性，应避免同时使用这些抗生素。