无合并症高血压患者中阿司匹林的合理应用

阿司匹林在降低心血管事件风险的同时可增加出血风险，近年来，阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级预防中的地位一直备受争议。对于ASCVD一级预防人群，如无合并症高血压患者，阿司匹林该如何应用？2020年9月20日，在2020年中国高血压年会暨第22届国际高血压及相关疾病学术研讨会上，河北省人民医院郭艺芳教授结合相关指南和循证证据，就“无合并症高血压患者中阿司匹林的合理应用”作了精彩阐述。

ASCVD二级预防：阿司匹林“无争议”

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防是指对已发生冠心病的患者采取防治措施，目的是改善症状，降低病死、病残率，同时防止冠心病复发。临床实践中，阿司匹林是ASCVD二级预防的基石。《抗血小板治疗中国专家共识（2013）》指出，若无禁忌证，所有确诊ASCVD患者均应服用阿司匹林进行二级预防，必要时还需联合应用其他抗血小板药物（如ACS患者）。然而，一系列调查显示，阿司匹林在冠心病二级预防中的应用现况不容乐观，“应用不足”现象较为严峻，主要归因为：（1）缺乏健康知识：很多心梗、卒中患者，当病情稳定时，往往认为疾病已经好转，便停止服用阿司匹林；（2）治疗依从性差；（3）担心副作用，特别是胃肠道不良反应。

临床中消化道损伤是阿司匹林最常见的不良反应，对于胃病患者，阿司匹林能否应用是困扰临床医师的一大困惑。根据临床实践与循证证据，浅表性胃炎、萎缩性胃炎或浅表-萎缩性胃炎，可以服用阿司匹林；70岁及以上的老年患者，由于胃粘膜屏障明显退化，建议在服用阿司匹林的同时，每天早餐前0.5-1.0小时前服用标准剂量（常用1粒）的PPI（即奥美拉唑等药）保护胃粘膜；胃食管反流病不是阿司匹林使用的禁忌症。

当阿司匹林联合应用PPI时，长期应用PPI的安全性同样备受关注。依据临床实践与循证证据，（1）老年人胃粘膜防御机制退化，除根治幽门螺杆菌外，建议预防性服用标准剂量的PPI；（2）长期服用标准剂量PPI是安全的；（3）长期服用加倍剂量的PPI可能会引发一些潜在的不良反应，但并无证据显示，其会增加胃癌的风险。

无合并症高血压患者一级预防：阿司匹林“争议较大”

目前我国阿司匹林应用现状显示，ASCVD一级预防中“阿司匹林应用过度”问题不容小觑。真实世界中，很多未明确ASCVD的人群正在长期服用该药物，例如当心电图发现T波低平、颈动脉斑块及几个早搏时，未查明原因情况下患者便开始应用阿司匹林。需要指出的是，阿司匹林并不是有病治病、无病防病的“神药”。合理应用，可有效预防心梗脑梗等严重事件；而不合理的过度应用，不仅不会起到预防心脑血管事件的作用，反而会增加胃肠道甚至颅内出血的风险。如何规范使用阿司匹林，是当前学术界亟待解决的一个问题。

与阿司匹林用于ASCVD二级预防不同，近年来，有关阿司匹林在ASCVD一级预防中的获益或者获益/风险比一直存在争议，尤其对于无合并症高血压患者。

1998年发表于LANCET的HOT研究，堪称高血压领域的里程碑式研究，结果显示，在抗高血压治疗中小剂量阿司匹林可降低主要CVD事件15％（P=0.03），心肌梗死减少36％（P=0.002），未增加致死性出血的风险。2010年，针对HOT研究人群的一项事后亚组分析显示，对于高血压合并CKD患者，特别是eGFR<45的患者，阿司匹林治疗可显着降低其主要不良心血管事件风险（49％）。正是因为此研究结果，在之后很多年里，高血压合并CKD一直被推荐作为阿司匹林一级预防的适应证。从以上研究可看出，在ASCVD防治中，阿司匹林一级预防具有一定的价值。

然而，随后揭晓的一系列阿司匹林一级预防试验（JPAD、JPPP、WHS、PPP、TPT、PHS、BMD等）结论与之前的研究结果有很大的差别，阿司匹林在一级预防中的地位受到争议。更值得一提的是，2018年ASCEND、ARRIVE和ASPREE三项大型随机化临床试验及2019年发表的两项大型荟萃分析结果公布，再次将阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位之争推向高潮。综观现有十余项阿司匹林一级预防临床试验结论，很难相信对于未确诊ASCVD患者应用阿司匹林治疗具有理想的获益/风险比。基于最新证据，有必要重新思考、评估阿司匹林在一级预防中应如何使用，或许应下调阿司匹林在一级预防中的地位。

《2018 ESC/ESH动脉高血压管理指南》不推荐阿司匹林作为高血压合并CVD患者的一级预防。《2019 ACC/AHA心血管疾病一级预防指南》推荐阿司匹林的适用人群也相对保守，主要有以下三点：40-79岁CVD风险较高且不具有出血高危因素的患者，可以考虑应用小剂量阿司匹林（Ⅱb级推荐）；年龄＞70岁的个体，不建议将阿司匹林用于心血管事件的一级预防；伴有任何出血高危因素的个体均不宜将阿司匹林用于心血管事件的一级预防。

相比之下，近年来中国的专家共识和指南均推荐高危患者应用阿司匹林治疗，如《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2016）》、《中国心血管病预防指南（2017）》、《中国高血压防治指南（2018）》以及《中国心血管病风险评估和管理指南（2019）》。但是，我国指南共识的成文或发表基本在ARRIVE、ASCEND、ASPREE等大规模随机对照研究之前，参考价值值得商榷。

阿司匹林一级预防：风险评估是关键

一级预防的对象是尚未发生ASCVD的人群，然而很多本应作为二级预防对象的患者却被视为一级预防的个体。临床中，以下几种情况并非少见，往往为临床决策带来困惑：

很多患者以心梗、脑梗为首发表现，发病前并未存在相应的临床症状；
很多患者已发生≥50％的动脉狭窄但未及时诊断；
无症状性心肌缺血并不少见；
一些心梗发生与动脉狭窄<50％的患者（非阻塞性冠状动脉相关心肌梗死）。

此外，当患者同时存在高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟等一系列危险因素，发生心梗与卒中的风险显着增高，这种情况下患者应使用阿司匹林。综上可见，对于阿司匹林能否用于ASCVD一级预防，不应是“简单的肯定或否定”，如何从未确诊ASCVD患者中识别、筛查出真正高危的人群才是重中之重。

积极干预可逆性危险因素、动态评估CVD风险是防治ASCVD的一条重要路径。《阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识（2019）》充分结合现有研究证据以及国内外专家的观点，对阿司匹林进行一级预防的适应证进行了界定。

不建议哪些人群服用阿司匹林进行一级预防？

以下3类人群不建议服用阿司匹林进行ASCVD一级预防：
年龄>70岁或<40岁的人群（Ⅲ，B）：目前证据尚不足以做出推荐，需个体化评估。
高出血风险人群（Ⅲ，C）：包括正在使用抗血小板、抗凝、糖皮质激素、非甾体抗炎药物等增加出血风险的药物，胃肠道出血、消化道溃疡或其他部位出血病史，年龄>70岁，血小板减少，凝血功能障碍，严重肝病，慢性肾病4-5期，未根除的幽门螺杆菌感染，未控制的高血压等。
经评估出血风险大于血栓风险的患者（Ⅲ，C）。

哪些人群需要服用阿司匹林进行一级预防？

共识提出，符合以下条件的ASCVD高危人群可以考虑服用小剂量阿司匹林(75-100 mg/d)进行一级预防（Ⅱb，A）。

40-70岁成人；
缺血风险增高：初始风险评估时ASCVD的10年预期风险≥10％，且经积极治疗干预后仍然有≥3个主要危险因素控制不佳或难于改变（如早发心血管病家族史）。
同时还应该评估出血风险，并考虑患者的意愿。

ASCVD危险因素主要包括以下7项：
高血压；
糖尿病；
血脂异常：总胆固醇≥6.2 mmol/L或LDL-C≥4.1 mmol/L或HDL-C<1.0 mmol/L；
吸烟；
早发心血管病家族史（一级亲属发病年龄<50岁）；
肥胖，体重指数（BMI）≥28 kg/m2；
冠状动脉钙化评分≥100或非阻塞性冠状动脉狭窄（<50％）。
需注意，无合并症高血压患者属于ASCVD一级预防人群，应根据前述原则决定是否使用阿司匹林。

总 结

临床中，应用阿司匹林进行ASCVD一级预防确实会增加出血事件风险，但并不能因此否认阿司匹林的应用价值；对于无合并症高血压患者，“积极干预可逆性危险因素、动态评估CVD风险”是阿司匹林进行一级预防的核心要点。当符合ASCVD高危人群条件时，可以考虑服用小剂量阿司匹林（75-100 mg/d）。