周专/曹济民/李立环/王昌河/张岩团队合作开发交感神经分泌检测新方法并揭示心力衰竭新机制

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外周交感神经作为自主神经系统的重要组成部分，在心血管功能维持、能量代谢、免疫应答等重要生理过程中发挥着核心调控作用。在生理状态下，外周交感神经活性的实时动态变化精准编码其核心神经递质-去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）的分泌，从而实现对外周靶器官功能的动态调控。因此，外周交感神经NE分泌的高时空分辨检测是揭示交感神经对外周靶器官功能调控作用及其机制的必经之路。然而，受限于外周组织形态不规则、外周交感神经分布稀疏、现有检测技术灵敏度低，高时空分辨原位检测交感NE分泌长期面临技术瓶颈，研究始终停滞于“有结构、无功能；有静态、无动态”的方法学困境，导致生理状态下外周靶器官功能的交感神经网络动态调控规律不清，心血管等重大疾病的交感神经调控机制不明。

碳纤电极（Carbon fiber electrode，CFE）电化学检测方法基于膜片钳电生理记录技术，利用NE、多巴胺等单胺类神经递质的电化学活性，通过记录其氧化电流实现实时定量检测。其优势在于：尺寸微小（5-7 μm）、采样频率高（≥1 kHz），可实现毫秒-微米级时空分辨率；同时不依赖光学成像或基因编辑，适用于深层、不规则外周器官与临床样本的直接检测。因此，CFE电化学记录技术是解析NE、多巴胺等单胺类神经递质量子化（单囊泡）分泌的重要手段。研究团队长期致力于CFE记录技术的开发及应用（Nat Neurosci, 2005; PNAS, 2007; Nat Commun, 2014, 2018; Nat Neurosci, 2024; Science, 2025; Neuron, 2026）。然而，现有CFE的灵敏度仍不足以稳定检测外周交感神经的NE分泌，亟需方法学突破，以充分发挥其原位高分辨率检测的潜力。

2026年4月27日，北京大学未来技术学院周专教授课题组联合山西医科大学、中国医学科学院阜外医院、西安交通大学及北京大学基础医学院团队，在PNAS杂志上发表题为“Physiological super-resolution in situ recording reveals kinetic changes of sympathetic norepinephrine release in heart failure”的研究论文。该研究开发了一种适用于动物及临床外周器官的活体切片电化学检测（Slice Electrochemistry，SEC）技术，首次实现了对交感神经NE分泌的高时空分辨率、高灵敏度检测，解析了心衰过程中交感神经NE分泌的动态变化规律，揭示了心衰病理进展中的交感神经核心调控机制。

01 SEC方法实现外周交感NE分泌的高灵敏度检测

为突破NE检测技术瓶颈，研究团队通过开发新型pCFE电极，显著增强了导电性及电极-玻璃绝缘层密封性，大幅提升了信噪比与信号稳定性。该体系检测灵敏度达1nM，较传统方法提高约10倍（图1A-B）。结合小鼠心脏活体切片制备，SEC技术实现了外周组织中交感神经末梢NE分泌的原位高灵敏度检测，能够持续稳定记录约1.5小时（图1C-E）。药理学及分析化学等实验进一步验证了SEC信号的特异性（图1F）。

图1  SEC方法高灵敏度检测交感NE分泌动力学

02 SEC方法揭示心衰中交感NE囊泡分泌动力学变化

交感神经过度激活是驱动心衰发生发展的核心病理机制。但受限于检测技术瓶颈，心衰中交感神经末梢NE释放与再摄取的原位动力学变化一直是领域内长期争议的焦点。团队通过主动脉弓缩窄（Transverse aortic constriction，TAC）构建小鼠心衰（Heart failure，HF）模型，利用SEC检测代偿期与失代偿期心衰发现：NE释放增多与再摄取能力降低共同导致了心衰中的NE过度激活（图2A-C）。采用不同刺激模式进一步研究神经末梢NE囊泡库的动态变化，结果显示可释放囊泡库（releasable vesicle pool）扩大是交感NE分泌增加的结构基础，而囊泡循环（vesicle recycling）受损可能是NE再摄取功能减低的关键环节（图2D）。

图2 SEC方法精确解析心衰中交感NE囊泡分泌动力学

03 Cav2.2通过调控交感NE分泌影响心衰进程

在分子机制方面，全细胞膜片钳记录等实验证据表明，交感神经中N型钙离子通道Cav2.2蛋白表达上调是导致NE分泌增加的关键分子机制（图3A-C）。研究团队构建了交感神经系统特异性Cav2.2敲除小鼠（Cav2.2-cKO），SEC记录证实敲除Cav2.2可显著抑制心衰诱导的NE过度分泌，并显著缓解心衰进程、部分改善心功能。该发现确立了Cav2.2作为心衰干预潜在靶点的科学价值（图3D-E）。

图3  Cav2.2通过调控NE分泌影响心衰进程

04 SEC方法在动物及临床样本中的拓展应用

基于SEC方法在心脏生理与病理状态下的成功应用，团队将该方法拓展至血管、肾脏、肺、脾脏、肝脏、脂肪、肠道、骨骼肌以及膀胱等外周器官，并对这些器官中的NE分泌动力学进行了定量分析（图4A-B）。

更为重要的是，SEC方法可直接检测临床样本。通过制备保留生理活性的临床心脏活体切片，SEC方法实现了稳定、可重复的交感NE分泌检测，并可应用于临床组织层面的药学靶点解析与药物筛选（以α2-肾上腺素能受体阻滞剂Yohimbine为例）（图4C-E）。

图4 SEC方法在外周器官及临床样本中的拓展应用

总结

本研究开发的新一代pCFE电极实现了外周器官组织水平上NE分泌的高时空分辨率、高灵敏度检测，突破了外周交感神经NE分泌记录的技术瓶颈。基于该方法，揭示了心衰病理进展中交感神经调控动力学的变化规律，不仅解决了该领域悬而未决的核心争议，也为心衰治疗提供了潜在干预靶点。该方法所展现出的广泛适用性，不仅为脑-体互作背景下的外周神经调控研究提供重要的方法学利器，也将为脑机接口的信号编码解码研究提供新的突破口。

图5 SEC方法高灵敏度检测外周交感神经NE分泌动力学

北京大学刘兵博士（现重庆脑与智能科学中心助理研究员）、蒋晓涵博士、中国医学科学院北京协和医学院郭姝博士、西南医科大学康新江教授为共同第一作者。北京大学未来技术学院周专教授、山西医科大学曹济民教授、中国医学科学院阜外医院李立环主任、西安交通大学王昌河教授、北京大学基础医学院张岩教授为共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、膜生物学国家重点实验室、IDG麦戈文脑科学研究所、北大-清华生命联合中心博士后基金等经费资助。

参考文献

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2519828123