【NEJM】固定疗程对比持续治疗：慢性淋巴细胞白血病的III期CLL17研究结果

当前（淋巴细胞白血病CLL）的治疗主要有两种方式，即持续治疗和固定疗程治疗：持续治疗使用BTK抑制剂（如伊布替尼）等长期治疗直至疾病进展或毒性不可耐受；固定疗程治疗治疗使用BCL-2抑制剂维奈克拉联合CD20单抗（如奥妥珠单抗）或BTK抑制剂，治疗一段时期后停药。固定疗程治疗的优势包括可诱导更深缓解（如MRD阴性）、提供治疗间歇期、可能减少长期毒性等。但尚不清楚固定疗程是否在疗效上非劣于持续治疗。

因此开展了全球多中心III期CLL17研究，旨在直接比较这两种策略的疗效与安全性，近日发表于新英格兰医学杂志。

研究设计

试验类型：国际多中心、研究者发起、III期、随机对照试验。

研究对象：909例既往未经治疗的CLL成人患者。

分组：

• 维奈克拉-奥妥珠单抗固定疗程组（治疗12周期；303例）

• 维奈克拉-伊布替尼固定疗程组（治疗12周期；305例）

• 伊布替尼持续治疗组（301例）

主要终点：研究者评估的无进展生存期（PFS），非劣效性界值设定为风险比<1.608（对应3年PFS差距<8个百分点）。

次要终点：微小残留病（MRD）、总缓解率、总生存期（OS）、安全性等。

研究结果

无进展生存期（PFS）

中位随访34.2个月

3年PFS率：

• 维奈克拉-奥妥珠单抗组：81.1%

• 维奈克拉-伊布替尼组：79.4%

• 伊布替尼组：81.0%

风险比：

• （维奈克拉-奥妥珠单抗 vs. 伊布替尼）：0.87（98.3% CI，0.54-1.41）

• （维奈克拉-伊布替尼 vs. 伊布替尼）：0.84（98.0% CI，0.53-1.32）

结论：两种固定疗程方案的3年PFS均非劣效于持续伊布替尼治疗。

缓解深度与MRD

治疗结束时外周血MRD阴性率：

• 维奈克拉-奥妥珠单抗组：73.3%

• 维奈克拉-伊布替尼组：47.2%

• 伊布替尼组：0%

完全缓解率：

• 维奈克拉-奥妥珠单抗组：51.5%

• 维奈克拉-伊布替尼组：46.2%

• 伊布替尼组：8.3%

固定疗程方案（特别是维奈克拉-奥妥珠单抗）在诱导深度缓解方面显著优于持续BTKi单药治疗。

总生存期（OS）

3年OS率：

• 维奈克拉-奥妥珠单抗组：91.5%

• 维奈克拉-伊布替尼组：96.0%

• 伊布替尼组：95.7%

各治疗组间的OS目前无显著统计学差异。

亚组分析

IGHV未突变患者：两种固定疗程方案的PFS与伊布替尼相当，支持固定疗程策略在该人群中的应用。

伴del(17p)/TP53突变患者：含BTKi的方案（伊布替尼单药或维奈克拉-伊布替尼）显示出相对有利的PFS趋势（79.4% vs 维奈克拉-奥妥珠单抗62.0% vs 维奈克拉-伊布替尼69.0%），但由于样本量小，需更长随访。

体能状态不佳患者：固定疗程方案显示出PFS获益的趋势。

复杂核型患者：维奈克拉-伊布替尼的PFS优于维奈克拉-奥妥珠单抗，维奈克拉-伊布替尼与伊布替尼相当，表明联合BTKi可能对这部分高危患者更有益。

安全性结果

最常见不良事件：感染、胃肠道疾病、血细胞减少。

严重不良事件发生率：

• 维奈克拉-奥妥珠单抗组：64.1%

• 维奈克拉-伊布替尼组：46.9%

• 伊布替尼组：47.7%

心脏事件（如房颤、高血压）发生率在伊布替尼组最高。

肿瘤溶解综合征：总体发生率<5%，主要发生在VO组，标准剂量爬升方案有效控制了风险，多数事件与首次奥妥珠单抗输注相关。

感染：超过70%的患者发生过至少一次感染。严重和致死性感染在维奈克拉-奥妥珠单抗组更常见，可能与招募期正值COVID-19大流行（2021-2022年）有关。

第二原发治疗与Richter转化：发生率在各组间无显著差异。

总结

主要结论：对于初治CLL患者，固定疗程的维奈克拉-奥妥珠单抗或维奈克拉-伊布替尼方案，在PFS方面均非劣效于持续伊布替尼治疗。

临床意义：该研究首次为固定疗程靶向治疗与持续靶向治疗提供了直接的前瞻性比较证据，改变了以往仅通过间接比较制定指南的局面。

治疗选择：考虑到固定疗程治疗能带来无治疗间歇期、长期毒性可能更低，且不牺牲疗效，可视为大多数初治CLL患者的有效治疗选择。

局限性：目前随访时间仍较短（约3年）。CLL是一种慢性病，需要更长时间的随访来观察PFS曲线是否会分离，尤其是在高危遗传学特征的患者中。

参考文献

N Engl J Med . 2025 Dec 6. doi: 10.1056/NEJMoa2515458.