论文解读 | Zhiguo Mao教授团队系统阐述免疫微环境在常染色体显性多囊肾病中的关键作用

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自常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是一种常见的遗传性肾病，以肾脏内进行性增大的囊肿为主要特征，最终可导致肾功能衰竭。传统观点认为ADPKD主要由PKD1/PKD2基因突变驱动，但近年研究表明，肾脏局部的免疫微环境在疾病进展中同样扮演关键角色。深入理解免疫细胞、炎症因子与补体系统的相互作用，对开发新的治疗策略至关重要。

来自海军军医大学的Zhiguo Mao教授团队在本刊发表了题为“Immune microenvironment in autosomal dominant polycystic kidney disease”的综述。该文系统梳理了免疫微环境在ADPKD病理机制中的作用，并探讨了相关治疗前景。

1. 多种免疫细胞参与ADPKD进展

ADPKD肾脏中可见多种免疫细胞浸润，包括巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞及NK细胞等。巨噬细胞是研究最深入的免疫细胞，可被趋化因子（如MCP-1）招募至病变肾脏，并极化为促炎的M1型或促纤维化的M2型。清除巨噬细胞可显著延缓囊肿生长，M2型巨噬细胞通过表达精氨酸酶-1等促进囊肿上皮细胞增殖。此外，其他免疫细胞也通过释放细胞因子等方式参与疾病进程（图1）。

图1巨噬细胞在ADPKD发病机制中的作用（原文中Figure 1）

2. 炎症因子与补体系统构成驱动疾病进展的关键网络

ADPKD微环境中存在活跃的炎症因子网络。巨噬细胞移动抑制因子在囊肿上皮中高表达，通过激活ERK、mTOR等通路促进细胞增殖，并形成促炎正反馈。TNF-a可激活Akt/mTOR信号，促进囊肿生长。补体系统（尤其替代途径）在ADPKD中被过度激活，补体成分C3、因子B等在患者囊肿上皮和尿液中水平升高。临床前研究表明，补体抑制剂可减轻囊肿发展与肾损伤。多囊蛋白-1的C末端片段通过JAK2/STAT1信号上调补体因子B，将遗传缺陷与免疫异常联系起来（图2）。

图2被激活的补体系统在ADPKD中的作用（原文中Figure 4）

3. 核心炎症信号通路是潜在的治疗靶点

NF-kB与JAK/STAT信号通路在ADPKD中异常激活，是驱动炎症与囊肿生长的关键枢纽。NF-kB促进TNF-a、MCP-1等炎症因子转录。SMYD2蛋白通过甲基化修饰激活STAT3与NF-kB p65亚基，形成两条正反馈环路，加剧疾病进展。另一方面，抗氧化转录因子Nrf2在疾病晚期活性降低，其激活剂在临床试验中显示肾功能保护作用。这些通路为药物开发提供了重要靶标。

4. 靶向免疫微环境的治疗策略展现应用前景

针对ADPKD免疫异常的干预研究已在多个阶段展开。早期策略包括使用雷公藤甲素、白藜芦醇等天然产物，通过抑制NF-kB、STAT3等发挥抗炎、抗囊肿作用。疾病中期可考虑TNF-a抑制剂或补体抑制剂。晚期干预则涉及巨噬细胞耗竭或免疫检查点抑制剂联合治疗。这些进展为未来开发免疫靶向疗法奠定了重要基础。

本综述系统阐明，免疫微环境是ADPKD发生发展的重要驱动力，而非次要伴随现象。免疫细胞、炎症因子、补体系统及关键信号通路共同构成了促进囊肿生长与纤维化的复杂网络。这一认知转变为ADPKD治疗开辟了新方向，针对特定免疫成分的靶向治疗有望成为改善患者预后的新策略。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225001837

引用这篇文章：

Xue C, Li X, Zhou C, Mei C, Mao Z. Immune microenvironment in autosomal dominant polycystic kidney disease. Genes Dis. 2026;13(2):101694.