AACR 2022:3个月CR率100%!溶瘤病毒联合抗PD-1用于NMIBC

2022-04-12 肿瘤新前沿 MedSci原创

膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一。据统计,全世界每年约有549393例新发膀胱癌病例,2020年中国新发膀胱癌病例数为85694例。膀胱尿路上皮癌约占所有膀胱恶性肿瘤的 90%,根据其是否侵犯膀胱肌

膀胱癌是泌尿外科常见的恶性肿瘤之一。据统计,全世界每年约有549393例新发膀胱癌病例,2020年中国新发膀胱癌病例数为85694例。膀胱尿路上皮癌约占所有膀胱恶性肿瘤的 90%,根据其是否侵犯膀胱肌层可分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。其中NMIBC在膀胱癌中占到70%至80%,具有易侵袭、易复发、易耐药、多中心等特性。

目前对于NMIBC的治疗手段非常有限,最常用的治疗方案是经尿道膀胱肿瘤切除术,之后再根据术后复发情况,再采取膀胱内灌注治疗。接受这类治疗的患者会出现高达60%的复发,这其中仅有超过60%的病人后续可以接受卡介苗(一种用于治疗膀胱癌的活细菌)治疗,如果BCG无效/复发情况下,推荐的治疗方案则为彻底切除膀胱(膀胱切除术),而切除膀胱后的生活就是终生携带尿袋。对于卡介苗(BCG)无效/复发的高危NMIBC患者而言,亟待新的治疗方案。对于高危NMIBC,经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBT)联合卡介苗(BCG)膀胱灌注后,若出现BCG治疗失败,也建议首选经尿道膀胱肿瘤切除术。

CG0070是由CG Oncology公司开发的一款工程化5型腺病毒(Ad5)溶瘤病毒药物。CG0070基于一种改造的5型腺病毒(Ad5)骨架,包括一个肿瘤特异性启动子E2F-1和一个粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)转基因,经修饰后的Ad5可选择性地在Rb调控缺陷的肿瘤细胞内复制,最终裂解肿瘤细胞。而破裂后的癌细胞会进一步释放肿瘤抗原以及GM-CSF,刺激全身性抗肿瘤免疫反应,实现细胞溶解和免疫原性细胞死亡增强的双重作用。

在2021年11月13日,CG Oncology公司披露了其溶瘤病毒药物CG0070联合K药十分亮眼的Ⅱ期临床试验数据。试验结果显示,在可评估疗效的9名卡介苗(BCG)无应答的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)患者中,所有患者在3个月时实现了完全缓解(CR),此外,达到6个月评估节点和9个月评估节点的患者CR率也保持了100%。

在BOND2试验中,CG0070取得显著优于K药的CR,CG0070 3个月的CR率为46.2%(K药组为40.6% ),12个月CR率为29.2%(K药组为18.7%)。FDA最近批准静脉注射帕博利珠单抗用于治疗卡介苗(BCG)无反应的膀胱原位癌(CIS,有或没有乳头状肿瘤)患者,帕博利珠单抗的总体完全RR为41%,12个月CR率约为20%。这项2期研究(CORE1)将评估这两种药物在治疗卡介苗无反应性NMIBC方面的潜在协同作用。

研究共纳入了35例BCG无反应的CIS患者(有或无合并Ta或T1疾病),接受膀胱灌注CG0070(1x1012 vp)联合静脉注射帕博利珠单抗治疗(400 mg IV,q6w)。CG0070的用法是:先进行诱导灌注,即每周1次灌注,共6次;然后在第3、6、9、12和18个月进行维持灌注,即每周1次灌注,共3次。在3个月时持续存在CIS或高级别Ta病变(HG-Ta)的患者可接受每周1次的CG0070再诱导共6次。帕博利珠单抗的使用时间最长可达24个月。

疗效评估将包括每3个月进行膀胱镜检查,可疑病变活检、尿液细胞学检查、CTU/MRU检查,以及在12个月时进行强制性膀胱标测活检。HG疾病的复发将被视为疾病复发。

本研究的主要终点是12m时的CR。次要终点包括任何时间的CR、无进展生存期、缓解持续时间、无膀胱切除术生存期和联合用药的安全性。相关评估将包括肿瘤免疫微环境、系统免疫诱导、病毒复制和转基因表达的变化。PD-L1、柯萨奇腺病毒受体、E2F转录因子的基线表达以及抗Ad5抗体滴度与肿瘤反应的相关性。

结果显示:到目前为止,有10名患者在3个月时可进行疗效评估。对这10名患者的评估显示,3个月时的CR率为100%。这10例患者中,有6例在6个月时仍维持CR,2例在12个月时仍维持CR。

治疗相关不良事件仅限于暂时性的1-2级局部泌尿生殖系统不良事件,目前尚无3级或4级治疗相关不良事件报告。

研究结论:关于CG0070联合帕博利珠单抗治疗卡介苗无反应性NMIBC的疗效和安全性的初步数据令人鼓舞。

国内乐普生物拥有该款产品在中国区的开发、制造及商业化的授权。日前(2021年11月12日),乐普生物还已拿到国内的临床批件,已获准针对非肌层浸润性膀胱癌开展临床试验。(CG0070是全球范围内首个且唯一处于III期临床阶段治疗NMIBC的溶瘤病毒产品)

乐普生物目前还计划针对晚期NMIBC患者启动一项CG0070与其核心产品HX008联合使用的临床试验(普特利单抗(HX008)是乐普生物的一款抗PD-1单抗产品,该药用以治疗黑色素瘤和MSI-H/dMMR实体瘤的新药上市申请已获得国家药监局的受理,其中MSI-H/dMMR实体瘤的上市申请于2021年11月4日正式被CDE纳入优先审评)。除了膀胱癌外,乐普生物还计划针对CG0070,进一步开发结直肠癌、肝癌及乳腺癌等其他适应症领域。

▌参考文献:

CORE1: Phase 2, single arm study of CG0070 combined with pembrolizumab in patients with non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to Bacillus Calmette-Guerin (BCG).AACR 2022. abstr. CT036

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