好文推荐 | 经颅交流电刺激联合药物治疗慢性失眠的临床研究

摘要

目的 慢性失眠患者多长期依赖药物，易出现疗效减退及药物不良反应。经颅交流电刺激（tACS）作为一种非侵入性神经调控技术，可改善慢性失眠。本研究旨在评估药物联合tACS治疗慢性失眠的临床疗效。方法 本研究纳入46例慢性失眠患者，随机分为药物治疗组（n=20）与药物联合tACS治疗组（n=26）。tACS电极贴于前额及双乳突区，频率77.5 Hz、电流强度15 mA，1次/d，40 min/次，连续干预10 d。主要观察指标为4周后匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分及其改善率；次要观察指标包括汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、简易精神状态量表（MMSE）及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分及其改善率。结果 联合治疗组PSQI评分较药物治疗组显著降低，改善率分别为37%与21%，组间差异有统计学意义（P<0.05），提示联合治疗对睡眠质量的改善效果更优；联合治疗组HAMA与HAMD评分亦下降，说明其焦虑与抑郁症状亦得到改善；而两组MMSE及MoCA评分差异无统计学意义。结论 药物联合tACS在改善慢性失眠患者睡眠质量及情绪症状方面优于单纯药物治疗，具有较好的临床应用前景。

关键词：慢性失眠；经颅交流电刺激；焦虑抑郁；认知功能

Key words：Chronic insomnia；Transcranial alternating current stimulation；Anxiety and depression；Cognitive function

慢性失眠是最常见的睡眠障碍之一，随着社会节奏的加快，其发病率呈逐年上升趋势，已成为全球范围内重要的公共卫生问题。研究显示，慢性失眠不仅严重影响患者的生活质量，还常伴随焦虑、抑郁等情绪障碍，并可能对认知功能造成不良影响^[1]。目前，针对慢性失眠的标准治疗策略主要包括药物治疗和认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）。然而，药物治疗仅对部分患者有效，且通常仅适用于短期使用，如长期服用可能存在依赖、耐受、滥用以及其他不良反应等风险^[2,3]。而CBT的疗效则高度依赖患者的配合程度，治疗周期相对较长，仅适用于部分人群。

经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）是一种非侵入性神经调控技术，通过向头皮施加低强度交流电，调节大脑皮质神经元的兴奋性及神经网络连接，从而影响脑功能活动^[4]。近年来，随着神经调控技术的不断发展，tACS在多种神经精神疾病中的应用逐渐受到关注。然而，其在睡眠障碍，尤其是慢性失眠中的治疗潜力仍缺乏系统性研究。既往研究表明，tACS可通过调节默认模式网络活动及突触可塑性，改善记忆功能和情绪状态^[5,6]。部分临床研究也发现，tACS可显著改善慢性失眠患者的睡眠质量，且具有良好的安全性^[7]。

本研究旨在探讨tACS联合传统药物治疗对慢性失眠患者的临床疗效，评估其在改善睡眠、缓解情绪症状及认知功能方面的作用，以期为慢性失眠的综合治疗提供新的思路和证据支持。

1 资料与方法

1.1  研究对象

本研究纳入2024年1月—2025年5月期间在上海交通大学医学院附属瑞金医院就诊的慢性失眠患者共46例。根据干预方式将患者随机分为两组：药物治疗组（n=20）和药物联合tACS治疗组（即联合治疗组）（n=26）。药物治疗组中男性6例、女性14例，平均年龄为（45.78±2.03）岁；联合治疗组中男性7例、女性17例，平均年龄为（46.95±3.01）岁。两组患者性别及年龄差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：（1）年龄18~65岁，男女不限；（2）符合《精神疾病诊断与统计手册》第四版修订版（DSM-Ⅳ-TR）对慢性原发性失眠的诊断标准；（3）每周至少出现≥3次的入睡困难、睡眠维持障碍或早醒症状，持续时间超过3个月^[1]；（4）日间功能受损，即匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）第7项评分≥2分；（5）PSQI基线总评分>8分。

排除标准：（1）存在严重内科疾病；（2）有癫痫发作病史；（3）患有严重精神障碍；（4）既往接受过电休克治疗、经颅磁刺激或经颅直流电刺激；（5）体内植入人工耳蜗、心脏起搏器、脑深部刺激装置或颅内金属异物；（6）妊娠或哺乳期妇女；（7）夜班工作者；（8）合并其他类型的睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停综合征、周期性肢体运动障碍、嗜睡症等。

1.2  药物剂量换算

失眠患者通常服用镇静催眠药物和抗焦虑抑郁药。对于苯二氮䓬类药物的剂量换算，参照美国退伍军人事务部与国防部发布的《2021年物质使用障碍管理指南》中的地西泮当量^[8]；唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆等非苯二氮䓬类药物则依据Heather Ashton教授编写的《苯二氮䓬类——病理和戒断指南》中提供的近似地西泮当量进行统一换算；对于临床上常用于失眠患者的抗焦虑抑郁药物，则依据Hayasaka等^[9]发表的大规模荟萃分析，换算为氟西汀当量。

1.3  tACS具体方法和量表评定

入组时评估患者的基本信息，使用PSQI评估失眠的严重程度，使用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Rating Scale， HAMA）及汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Rating Scale，HAMD）评估抑郁焦虑症状，使用简易精神状态检查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）评估认知功能。单纯药物治疗组仅进行药物治疗，联合治疗组药物联合tACS治疗。患者在处于安静、舒适的环境中，需关闭手机并放松，鼓励适量饮水。每名患者连续接受10 d的tACS治疗，1次/d，40 min/次，共10次治疗，由2名经tACS操作规范培训（含电极放置、不良反应处理）的护士完成操作。准备3个Nexalin电极，其中一个电极（4.45 cm×9.53 cm）置于前额区域，另两个电极（3.18 cm×3.81 cm）置于双侧乳突区域。电刺激参数设置为频率77.5 Hz，电流强度15 mA。4周后再次评估两组患者的各项量表及改善率。

1.4  统计学方法

所有数据采用GraphPad Prism 10软件进行统计分析。符合正态分布的连续性变量以（x̅±s）表示，否则以中位数（四分位间距）[M（P₂₅，P₇₅）]表示。组间比较方面：对于两组之间的单因素比较，采用双侧t检验（two-tailed Student's t-test）；涉及两组以上或多个自变量的比较，采用双因素方差分析（two-way ANOVA），并进行Tukey多重比较检验。计数资料采用卡方检验进行分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1  一般临床资料指标比较

对入组的46例慢性失眠患者的一般人口学和临床特征进行统计分析，包括性别构成、年龄、失眠病程、文化程度、服用药物的剂量等。结果显示，两组间各项指标差异均无统计学意义（P>0.05）（见表1）。

2.2  两组失眠患者失眠情况改善比较

在46名患者中，药物治疗组20例，联合治疗组26例。在基线时，两组PSQI评分分别为（13.75±0.46）和（15.03±0.66），差异无统计学意义。到第4周时，两组PSQI评分分别下降至（10.75±0.68）和（9.42±0.91），联合治疗组下降幅度更大，改善率为37%，显著高于药物治疗组的21%（P<0.05），提示药物联合tACS治疗显著改善患者睡眠质量（见图1）。

图1 两组失眠患者治疗前后PSQI评分

注：****P<0.0001，*P<0.05。

2.3  两组失眠患者情绪量表比较

考虑到慢性失眠患者常伴有焦虑、抑郁等情绪障碍，本研究同步评估了两组干预前后的HAMA和HAMD评分。基线时，两组HAMA和HAMD评分无显著差异。治疗4周后，联合治疗组患者的HAMA和HAMD评分显著下降。HAMA评分的改善率分别为42%和19%；HAMD评分的改善率分别为38%和11%，联合治疗组改善更为显著（P<0.05），表明该方案在缓解焦虑、抑郁症状方面具有优势（见图2）。

图2 两组失眠患者治疗前后HAMA及HAMD评分

注：A，两组失眠患者治疗前后的HAMA评分；B，两组失眠患者治疗前后的HAMD评分；**P<0.01，*P<0.05。

2.4  两组失眠患者认知量表比较

为评估两种治疗方式对认知功能的潜在影响，本研究比较了两组患者的MMSE和MoCA评分。干预前，两组患者MMSE评分分别为（27.80±0.40）和（25.53±0.83），MoCA评分分别为（24.35±0.68）和（22.38±1.13），差异无统计学意义。干预4周后，虽两组评分略有提高，但改善率无显著差异，提示短期内通过改善睡眠质量并未对认知功能产生明显影响（见图3）。

图3 两组失眠患者治疗前后MMSE及MoCA评分

注：A，两组失眠患者治疗前后的MMSE评分；B，两组失眠患者治疗前后的MoCA评分。

3 讨论

非侵入性神经调控技术包括重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）以及tACS。其中，rTMS通过脉冲磁场非侵入性地穿透颅骨，作用于特定皮质，从而影响大脑神经电活动；tDCS以极性依赖的方式调节皮质兴奋性，阳极刺激增强神经元活动，阴极刺激减弱神经元活动；而tACS则通过周期性微电流刺激，调节脑内的内源性神经振荡节律。相较于仅调控神经活动强度的rTMS和tDCS，tACS在振幅、频率和相位调节方面具有更大的灵活性，因此被认为更具神经节律干预的潜力。在本研究中，我们选择tACS作为联合治疗手段，以期增强药物疗效，改善慢性失眠症状。

近年来的研究表明，77.5 Hz、15 mA的tACS在慢性失眠及抑郁症治疗中具有良好的安全性与有效性^[10,11]。相较而言，较低强度（<4 mA）的tACS对情绪和睡眠的干预效果尚存在争议^[12,13]。因此，本研究选用77.5 Hz、15 mA的tACS治疗，旨在最大程度发挥其治疗效能。有文献报道，通过前额及双侧乳突给予77.5 Hz、15 mA的tACS刺激，可在受试者的海马、岛叶、杏仁核等深部脑区检测到与刺激相关的局部场电位^[14]，提示该参数条件下的tACS可影响深部脑区的神经活动，可解释本研究中联合治疗组患者HAMA和HAMD评分的显著改善。本研究所采用的电流强度（15 mA）高于部分既往研究中所使用的tACS参数^[7,15]，但在治疗过程中未观察到癫痫发作、幻嗅等不良反应，进一步支持该方案的临床可行性与安全性。

临床中，慢性失眠患者通常长期服用药物，且伴有焦虑抑郁情绪，部分患者难以完全停药。若完全停药并改为tACS治疗，患者可能因依从性差而导致方案难以实施。因此本研究采用联合治疗方案，并与传统药物治疗进行对照比较。研究结果显示，联合治疗组患者在干预4周后，PSQI评分显著下降，焦虑及抑郁情绪亦明显改善，但MMSE及MoCA评分未见显著变化，提示在短期内tACS尚未改善患者的认知功能。这可能与认知功能受多种因素影响、神经机制复杂有关，亦可能与干预时间较短有关。

本研究也存在一定局限性。首先，本研究未采用盲法及假刺激对照，可能存在安慰剂效应偏倚。其次，研究随访周期较短，仅评估了4周内的短期疗效，药物联合tACS治疗对慢性失眠的长期维持效应仍需进一步观察；此外，本研究未采用多导睡眠监测等客观手段，数据主要依赖患者主观量表评分，可能存在一定偏倚；且本研究样本量较少（n=46），仍需在更大样本、多中心的研究基础上验证结果的稳定性与普适性。值得注意的是，两组患者均在药物治疗的基础上接受干预，因此不能完全排除药物因素对结果的影响。虽然我们对两组所用药物的种类和剂量进行了统计，未发现显著差异，但仍存在个体对药物敏感性不同的可能，从而对疗效产生一定影响。

综上所述，本研究表明，药物联合tACS治疗可在短期内显著改善慢性失眠患者的睡眠质量，并缓解焦虑、抑郁情绪，对后续逐步减药及改善生活质量具有积极意义。未来应开展大样本、长随访的随机对照研究，进一步验证其疗效并明确其作用机制。

参考文献

[1] Riemann D, Nissen C, Palagini L, et al. The neurobiology, investigation, and treatment of chronic insomnia[J]. Lancet Neurol, 2015, 14(5): 547-558.

[2] Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia[J]. J Sleep Res, 2017, 26(6): 675-700.

[3] Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, et al. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: Meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration[J]. Bmj, 2012, 345(dec17 6): e8343.

[4] Lafon B, Henin S, Huang Y, et al. Low frequency transcranial electrical stimulation does not entrain sleep rhythms measured by human intracranial recordings[J]. Nat Commun, 2017, 8: 1199.

[5] D’Atri A, Romano C, Gorgoni M, et al. Bilateral 5 Hz transcranial alternating current stimulation on Fronto-temporal areas modulates resting-state EEG[J]. Sci Rep, 2017, 7: 15672.

[6] Lustenberger C, Boyle MR, Alagapan S, et al. Feedback-controlled transcranial alternating current stimulation reveals a functional role of sleep spindles in motor memory consolidation[J]. Curr Biol, 2016, 26(16): 2127-2136.

[7] Wang HX, Wang L, Zhang WR, et al. Effect of transcranial alternating current stimulation for the treatment of chronic insomnia: A randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled clinical trial[J]. Psychother Psychosom, 2020, 89(1): 38-47.

[8] Mysliwiec V, Martin JL, Ulmer CS, et al. The management of chronic insomnia disorder and obstructive sleep apnea: Synopsis of the 2019 U.S. department of veterans affairs and U.S. department of defense clinical practice guidelines[J]. Ann Intern Med, 2020, 172(5): 325-336.

[9] Hayasaka Y, Purgato M, Magni LR, et al. Dose equivalents of antidepressants: Evidence-based recommendations from randomized controlled trials[J]. J Affect Disord, 2015, 180: 179-184.

[10] Wang H, Wang K, Xue Q, et al. Transcranial alternating current stimulation for treating depression: A randomized controlled trial[J]. Brain, 2022, 145(1): 83-91.

[11] Wang, H.X., K. Wang, Z.C. Sun, et al.A pilot study of transcranial alternating current stimulation in the treatment of drug-naive adult patients with major depressive disorder. National Medical Journal of China[J].2020，100(3): p. 197-201.

[12] Shekelle PG, Cook IA, Miake-Lye IM, et al. Benefits and harms of cranial electrical stimulation for chronic painful conditions, depression, anxiety, and insomnia: A systematic review[J]. Ann Intern Med, 2018, 168(6): 414-421.

[13] Frohlich F, Riddle J. Conducting double-blind placebo-controlled clinical trials of transcranial alternating current stimulation (tACS)[J]. Transl Psychiatry, 2021, 11: 284.

[14] Shan Y, Wang H, Yang Y, et al. Evidence of a large current of transcranial alternating current stimulation directly to deep brain regions[J]. Mol Psychiatry, 2023, 28(12): 5402-5410.

[15] Matsumoto H, Ugawa Y. Adverse events of tDCS and tACS: A review[J]. Clin Neurophysiol Pract, 2017, 2: 19-25.