维生素D在免疫介导性皮肤病中的作用机制与临床转化潜力

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维生素D(vitamin D, VD)作为一类兼具营养与激素样作用的脂溶性类固醇衍生物，不仅调节钙磷代谢，还参与皮肤稳态与免疫调控。皮肤既是维生素D合成的重要场所，也是其活性形式1,25-(OH)2D3发挥作用的关键靶器官。通过与核内维生素D受体(vitamin D receptor, VDR)结合，维生素D能够调控表皮屏障、免疫应答、氧化应激防御及光损伤修复等多种生物学过程。

1.银屑病

银屑病的发病涉及遗传、免疫、皮肤屏障等多层面紊乱，患者系统性炎症、患者避光行为及生活方式改变均可能导致血清25(OH)D水平下降。因此，银屑病患者常见的维生素D缺乏现象，可能是疾病状态的结果、伴随表现或病情活动的标志，而非独立的上游致病因素。现有大型观察性研究和荟萃分析提示，银屑病患者普遍存在较低的血清25(OH)D水平，且与银屑病皮损面积及严重程度指数(psoriasis area and severity Index, PASI)、病程及全身炎症指标呈负相关，但目前证据尚不足以证明维生素D缺乏对银屑病发生具有独立因果作用。

遗传层面，VDR基因多态性可能影响个体对维生素D信号的反应性，部分研究发现银屑病患者中TaqI/Cdx-2GG基因型频率较高，而BsmIAA、FokITT和CT等基因型的相对风险较低，提示维生素D信号异常可能参与疾病易感性或治疗反应差异。机制研究表明，维生素D类似物可通过激活VDR，抑制树突状细胞(dendritic cells, DCs)成熟及IL-23分泌，阻断Tp/Tp7细胞分化及IL-36α/γ、IL-23/IL-17和TNF-α等炎症通路；同时促进调节性T细胞(regulatory T cells, Treg)功能与抗炎因子表达，减少中性粒细胞浸润。在表皮层面，1,25-(OH)2D3通过VDR促进角质形成细胞分化标志物(如兜甲蛋白、丝聚蛋白)的表达在表皮层面，1,25-(OH)22D33通过VDR促进角质形成细胞分化标志物(如兜甲蛋白、丝聚蛋白)的表达，抑制其异常增殖，从而改善银屑病特征性表皮增生。

尤其在银屑病早期表皮屏障功能受损、药物渗透性增加的背景下，局部应用卡泊三醇等维生素D类似物可在皮损局部形成较高有效浓度，其与皮质类固醇联合应用可更有效地阻断IL-36与IL-23/IL-17 轴之间的正反馈循环，增强抗炎和抗增殖效果。与局部维生素D类似物疗效明确不同，系统性维生素D补充在银屑病中的临床效果并不一致。部分研究未观察到PASI、皮肤科生活质量指数、银屑病残疾指数或C反应蛋白的显著改善；亦有研究显示，每2周补充60000IU维生素D2可轻度改善PASI评分，尽管血清25(OH)D水平仅从24.77ng/mL升至 27.39ng/mL。

这提示系统补充维生素D的疗效可能受基线维生素D水平、补充剂量、制剂类型、代谢能力及局部VDR反应性等多重因素影响。系统补充的维生素D需经肝、肾羟化转化为活性形式，其转化效率受个体代谢能力、皮肤局部微环境及VDR反应性等多重因素限制，导致其皮损处局部有效浓度不及局部用药。因此，当前更宜将维生素D视为银屑病病理过程中的潜在调节因素和辅助干预靶点， 需针对可能获益的亚群进一步验证，并探索更高剂量、更长疗程或联合给药策略的合理性与安全性。

2.白癜风

白癜风是一种以皮肤、黏膜及毛囊中黑素细胞缺失为特征的自身免疫性疾病。多项研究表明，白癜风患者血清维生素D水平低于健康人群，但现有证据主要来源于横断面或病例对照研究，尚不足以证明维生素D缺乏是白癜风发生的独立致病因素。该现象可能与患者减少日照暴露、慢性炎症状态、生活方式差异等因素有关；同时，也不能排除维生素D缺乏通过免疫调节或黑素细胞代谢途径对疾病发生发展产生的潜在影响。

目前缺乏前瞻性队列研究或孟德尔随机化研究来区分因果关系与伴随现象。遗传方面，VDR基因位于12号染色体，存在FokI、BsmI、ApaI、TaqI等多个多态性位点，这些位点的多态性与白癜风易感性存在一定关联，但受种族、地域环境等影响。免疫调节方面，维生素D可通过VDR依赖性途径抑制DCs的成熟与抗原呈递功能，并下调IL-6、IL-8、TNF-α和IFN-γ等促炎因子的表达，从而减轻自身免疫反应对黑素细胞的损伤。此外，维生素D还可能影响黑素细胞成熟、分化和黑素合成，并通过Wnt/β-catenin轴提高抗氧化及抗凋亡能力，增强黑素细胞存活。

近年来，“精神-神经-免疫-内分泌”网络(psycho-neuro-endocrine-immune network, PNEI)在白癜风中的作用备受关注。精神压力可通过下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统影响黑素生成，而1,25-(OH)2D3可通过VDR调节5-羟色胺、多巴胺及乙酰胆碱等神经递质的合成，并发挥神经营养作用，促进神经元分化与突触生长，有助于恢复PNEI平衡。此外，维生素D还可能通过非基因组途径快速提升细胞内钙浓度，促进黑素细胞再生与树突形成，加速复色过程。

尽管上述机制研究提示维生素D可能对白癜风具有潜在治疗价值，但目前临床证据主要来自关联性研究或小样本干预试验，尚不能确定维生素D缺乏与白癜风之间的因果关系。临床上，维生素D补充在白癜风中的潜在价值目前主要体现为辅助治疗。一项小样本预试验报道，对维生素D缺乏的成年患者补充35000IU/d维生素D3持续6个月，可使88%的患者实现25%～75%的色素恢复。其他研究也表明，补充维生素D联合光疗或外用钙调神经磷酸酶抑制剂，可在儿童及成人患者中增强复色效果。由于受样本量、剂量异质性和研究设计限制，现阶段仍难得出明确的因果性治疗结论，因此维生素D补充目前仅宜作为一种辅助干预手段。

3.特应性皮炎

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)以Tp型免疫反应亢进和皮肤屏障功能受损为主要特征，维生素D可抑制Tp细胞的分化及其相关细胞因子产生，抑制IL-17介导的炎症反应，同时促进具有抗炎功能的Treg扩增并增强其抑制活性，从而纠正AD的Tp型免疫偏移。此外，维生素D还可能通过调节STAT3、AKT1和mTOR等信号通路，降低IL-1β、IL-6、IL-18等促炎因子及趋化因子表达，减轻异常角化和皮肤细胞过度增殖，并协同促进皮肤屏障修复。

在AD小鼠模型中，维生素D干预可显著缓解红斑、脱屑及水肿等临床症状。一项2024年荟萃分析表明，维生素D补充可显著降低AD严重程度，其中疗程≥3个月或中重度患者获益更为明显。另一方面，AD患者常存在抗菌肽表达不足，易导致皮肤屏障脆弱和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus  aureus, SA)定植增加。维生素D补充可通过VDR信号通路上调抗菌肽表达，增强皮肤抗菌防御，减少SA定植及继发感染风险。临床研究显示，维生素D补充1000～2000IU/d并持续至少3个月，可提高血清25(OH)D水平，增强Cathelicidin家族抗菌肽表达，并在部分患者中降低疾病严重程度。

对于维生素D补充对AD的临床疗效，不同研究的结果并不完全一致，其差异可能与基线维生素D水平、补充剂量、年龄构成、疗程及纬度等因素有关。Nielsen 等的荟萃分析显示，维生素D补充可显著降低AD严重程度，且疗程≥3个月或中重度患者获益更明显；Park等则进一步发现，稳定的阳性结果主要见于剂量>2000IU/d且纳入成人人群的研究亚组，而儿童或低剂量研究中未见显著获益。上述差异主要源于纳入研究特征及分层策略不同：Park等纳入了更多高纬度地区研究，由于高纬度地区日照不足更为常见，基线25(OH)D水平往往更低，因此补充后更容易观察到临床改善；同时，该研究进一步按剂量和年龄进行了亚组分析。

相比之下，Nielsen等更偏重总体效应评估，低剂量或儿童研究中的阴性结果可能在合并分析中部分稀释整体效应。需要注意的是，AD患者中维生素D缺乏的高发生率可能部分源于疾病本身：皮肤屏障功能障碍导致维生素D合成减少、慢性炎症消耗维生素D、患者避光行为等。目前尚无充分证据表明维生素D缺乏是AD的直接病因。上述干预研究的阳性结果更多提示维生素D补充可作为纠正AD免疫偏移与屏障缺陷的辅助策略，而非针对病因的治疗，应用需结合个体基线水平、剂量及地域因素进行优化。

4.大疱性疾病

自身免疫性大疱性疾病(autoimmune bullous diseases, AIBD)患者中亦常见维生素D缺乏，尤 其在活动期寻常型天疱疮和大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid, BP)患者中更为明显，且与疾病严重程度及活动度呈负相关。在健康人群中携带抗BP180-NC16A自身抗体的“BP前期状态” 个体，也表现出显著维生素D缺乏和Tp优势细胞因子谱升高，这一免疫特征与BP患者相似，提示维生素D状态可能与BP自身抗体产生的早期阶段存在关联，但仍需纵向研究验证其因果性。1,25-(OH)2D3可在人角质形成细胞培养中抑制BPIgG 诱导的IL-6及IL-8分泌，并减弱STAT3磷酸化及NF-κB活性；同时还可促进免疫调节细胞增殖，降低致病性抗体分泌，并抑制中性粒细胞和Tp7细胞相关炎症反应。

目前尚无大规模干预研究证实维生素D补充对AIBD的确切治疗效果，但已有病例报告和小规模临床观察提示其在各类大疱性疾病中的潜在辅助价值。例如，家族性良性天疱疮患者口服维生素D(800 IU/d)可使皮损缓解；局部应用卡泊三醇可改善部分遗传性大疱性表皮松解症患者的创面修复及菌群失衡。

5.非瘢痕性脱发

维生素D缺乏在多种非瘢痕性脱发中较为常见，其低水平与部分脱发类型的严重程度存在相关性。维生素D主要通过毛乳头细胞、外根鞘角质形成细胞等毛囊细胞中表达的VDR发挥作用，可上调促进毛囊生长期的Wnt/β-catenin通路，并下调诱导毛囊退行的TGF-β/BMP通路，参与毛囊周期转换；同时抑制NLRP3炎症小体、减少IL-1β产生并改善局部缺氧微环境，从而减轻炎症对毛发生长的阻碍。此外，维生素D可促使局部免疫格局由促炎的Tp/Tp7向Tp/Treg偏移，下调IFN-γ、IL-17及趋化因子CXCL10。在斑秃中，维生素D能通过抑制细胞毒性T细胞对毛囊的浸润，并增强CTLA-4与PD-1/PD-L1等共抑制通路，帮助恢复受损毛囊的“免疫赦免”状态。

研究显示，血清睾酮水平与25(OH)D呈负相关，高睾酮诱导的胰岛素抵抗可能加重维生素D消耗，而1,25-(OH)2D3可以部分逆转二氢睾酮对毛乳头细胞和外根鞘角质形成细胞增殖与迁移的功能损伤，并改善二氢睾酮导致的人毛囊退行，提示维生素D在雄激素性脱发中可能具有直接保护效应。对于应激诱导毛囊提前进入休止期的脱发，有临床研究显示，每2周补充200000IU维生素D可使82.5%的患者12周后脱发得到改善；另一项自身对照试验显示，外用卡泊三醇在促进斑秃毛发再生方面效果不劣于氯倍他索，且安全性更佳、复发率更低。

综上，维生素D通过调控毛囊周期、免疫稳态及雄激素通路等多重机制参与非瘢痕性脱发的病理过程，对其缺乏状态的筛查与纠正可作为临床管理中有价值的辅助策略。

6.荨麻疹

荨麻疹是一种由肥大细胞驱动的疾病，临床表现为瘙痒性风团和/或血管性水肿。研究表明，荨麻疹患者的血清25(OH)D浓度较健康个体平均降低9.35ng/mL。孟德尔随机化分析进一步提示血清25(OH)D水平降低是荨麻疹发病的潜在风险因素，且存在单向因果关系，即维生素D水平影响荨麻疹风险，反向效应未得到证实，这为维生素D缺乏在荨麻疹中的因果作用提供了较高级别的证据。在机制层面，慢性自发性荨麻疹患者血清可通过PI3K/Akt/p38及MAPK/HIF-1α信号轴促进肥大细胞中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的产生，而维生素D可抑制该通路并下调VEGF表达。

此外，维生素D还可上调肥大细胞VDR表达，通过VDR与LYN蛋白结合阻断FcεRI信号传导，减少组胺释放。同时，维生素D可抑制DCs的成熟及T细胞促炎活化，调节Tp/Tp平衡。临床研究显示，补充高剂量维生素D(28000IU/周)可在第6周即显著降低荨麻疹活动评分并改善生活质量，但其疗效可能存在剂量和时间窗依赖性，现有 研究规模仍有限。维生素D补充在荨麻疹中是一种安全、低成本且具有潜在价值的辅助干预手段，值得在更大样本中进一步验证其最优方案。

7.小结

尽管多项研究提示维生素D补充对银屑病、白癜风、AD、大疱性疾病、非瘢痕性脱发及荨麻疹等具有一定辅助治疗潜力，但这些证据仍以观察性研究、小样本临床试验和机制研究为主。我国2025年《维生素D及其类似物的临床应用共识》推荐成人维生素D日常摄入量为400～600IU/d， 对缺乏者常规补充剂量为800～2000IU/d，可耐受最高摄入量为2000IU/d。需注意文献中部分高剂量方案属于短期治疗剂量，长期超量使用可能增加高钙血症等风险。

因此，未来仍需开展大样本、前瞻性、分层设计的临床研究，特别是通过纵向队列研究和孟德尔随机化分析等方法，厘清维生素D缺乏与各皮肤病之间的因果关系，进一步明确维生素D在不同皮肤病中扮演的具体角色(致病因素、疾病结果或伴随状态)，并明确不同基线水平、疾病阶段及人群特征下的最佳补充策略，从而推动其更加精准、安全的临床转化。

参考文献：

1.林斐,张艺山,石建萍,张宏,吴昊天.维生素D在免疫介导性皮肤病中的作用机制与临床转化潜力[J/OL].中国皮肤性病学杂志. https://link.cnki.net/urlid/61.1197.r.20260826.1648.002

2.Al-Mendalawi MD. Correlation of vitamin D3 levels with disease severity in psoriasis patients: a  case-control study[J]. Indian J Dermatol, 2023,68(3):356.

3.Kocsis D, Horváth S, Kemény Á, et al.Drug delivery through the psoriatic epidermal barrier-a  "skin-on-a-chip" permeability study and ex vivo optical imaging[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(8): 4237

4.其他文献略。