论文解读｜Diego M. Marzese教授团队揭示胶质母细胞瘤非编码突变通过调控增强子元件重塑致癌基因网络新机制

胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的原发性脑肿瘤，其基因组中近98%的非编码区域所发生的变异在肿瘤进展中的作用尚不清楚。增强子作为关键基因调控元件，其异常活化与肿瘤发生发展密切相关。然而，GBM特异性增强子元件中的非编码体细胞单核苷酸变异（SNV）如何影响转录因子结合并驱动肿瘤进展，仍有待深入阐明。

西班牙IdISBa研究所/美国杜克大学的Diego M. Marzese教授团队在本刊发表了题为“Non-coding somatic single-nucleotide variations affecting glioblastoma-specific enhancer elements regulate tumor-promoting gene networks”的研究快讯。该研究通过分析2个独立GBM患者队列（瑞典与西班牙），系统鉴定了受非编码体细胞SNV影响的GBM特异性增强子元件，并揭示这些变异通过改变关键转录因子结合模式、驱动肿瘤进展的分子机制。

01 研究方法

研究团队首先利用TCGA数据中GBM和低级别胶质瘤的ATAC-seq数据，比较两者染色质可及性差异，识别GBM特异性调控元件。随后基于瑞典GBM队列的全基因组测序数据，筛选增强子区域中的体细胞SNV。研究进一步使用西班牙HUSE-GBM队列的福尔马林固定石蜡包埋组织，通过靶向测序验证关键突变。最后通过计算建模分析SNV对转录因子结合亲和力的影响，并评估突变在肿瘤组织中的分布特征。

02 研究结果

ATAC-seq分析显示，GBM特异性染色质可及区域中增强子元件的比例显著高于低级别胶质瘤，提示增强子异常激活可能在GBM恶性表型中起关键作用（图1A、B）。

图1 携有非编码突变的胶质母细胞瘤特异性活性增强子的特征及其在转录因子结合动态中的作用

在1367个GBM特异性动态增强子中，研究鉴定出30个携带体细胞SNV的增强子元件。研究人员重点关注了其中三个包含复发突变的增强子（EE-015、EE-019和EE-021），这些元件邻近多个GBM相关基因（图1C、D）。计算分析表明，这些SNV能显著改变关键转录因子的预测结合亲和力。例如，EE-015A的突变增强了HSF1的结合并引入新的E2F1结合位点；EE-021的突变则显著增强了与胶质瘤进展相关的ZFP57和CTCFL转录因子的结合（图1E–G）。

在西班牙HUSE-GBM队列的验证实验中，超过46%的样本至少在一个增强子区域存在突变，其中EE-015A突变频率最高达30%。值得注意的是，所有检测到的突变均为体细胞起源，在瘤旁组织中未见，且在多灶性肿瘤的不同区域呈现高度一致性，表明其肿瘤特异性（图1H–J）。对HUSE-GBM队列肿瘤组织的进一步分析发现，特定SNV能重现预测的转录因子结合模式改变，如EE-015A突变增强HSF1和TEAD4结合，EE-021突变增强ZFP57和ZBTB12结合，这些转录因子均参与胶质瘤的恶性进展（图1K–N）。

03 研究结论

本研究通过对2个独立GBM队列的多组学分析，首次系统揭示了非编码体细胞SNV通过特异性调控GBM增强子功能、重塑关键致癌转录因子（如E2F1、STAT3、TEAD等）结合网络的新机制。这些发现深化了对非编码区突变在GBM表观遗传重编程中作用的理解，为开发针对肿瘤特异性增强子调控网络的精准治疗策略提供了新思路。

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235230422500251X

引用这篇文章：

Iñiguez-Muñoz S, Llinàs-Arias P, Ensenyat-Mendez M, et al. Non-coding somatic single-nucleotide variations affecting glioblastoma-specific enhancer elements regulate tumor-promoting gene networks. Genes Dis. 2026;13(1):101762.