盘点：眼科潜在的治疗策略

1. 眼科潜在治疗策略

J Cell Mol Med：角膜缘细胞是成体间充质干细胞的有效来源

深圳大学眼视光学院深圳眼科医院的Guo P近日在J Cell Mol Med发表了一篇文章，他们论述了角膜缘细胞是成体间充质干细胞的有效来源。

角膜缘细胞是位于角膜缘基底上皮细胞旁边的间充质干细胞。角膜缘内环境细胞表达胚胎干细胞标志物，如Nanog、Nestin、Oct4、Rex1、Sox2和SSEA4，间充质细胞标志物，如CD73、CD90和CD105，以及血管生成标志物如Flk-1、CD31、CD34、VWF、PDGFRβ和α-SMA，但不表达CD45。此外，在三维环境中，角膜缘细胞的干细胞在细胞培养过程中可以保持干细胞的特性。角膜缘细胞具有在体外形成脂肪、软骨、成骨的能力，表明它们实际上是成人干细胞的宝贵资源。关于角膜缘细胞如何调节上述干细胞和向角膜缘命运特化的研究是必要的，因为这将有助于使用间充质干细胞来恢复角膜缘干细胞缺陷，并进行角膜缘细胞治疗。

原文出处：Guo， P.， et al.， Limbal niche cells are a potent resource of adult mesenchymal progenitors. J Cell Mol Med， 2018.

Biochim Biophys Acta：一种新型RPE65抑制剂CU239具有抑制视觉周期并防止视网膜变性的作用

美国俄克拉何马州大学健康科学中心生理学系的Shin Y和美国纽约哥伦比亚大学眼科系的Petrukhin K近日在Biochim Biophys Acta发表了一篇文章。为了对抗全反式视黄醛引起的视网膜变性，他们试图通过用小分子来抑制视觉周期，减缓RPE中维生素A的流失。

目前的研究主要是对CU239。RPE65是一种视觉周期中的关键酶，而CU239是一种新型的非维生素A-RPE65的抑制剂。他们的数据表明，CU239选择性抑制RPE65的异构酶活性，IC50为6μM。此外，他们的结果表明，CU239通过与其底物全反式视黄基酯的结合，竞争性抑制RPE65。全身注射CU239的小鼠，在进行光漂白处理后显示出发色团再生延迟的现象，并且给视网膜部分保护以抵抗高强度光的伤害。

综上所述，CU239是一种有效的视觉周期调节剂，可能对视网膜变性具有治疗潜力。

原文出处：Shin， Y.， et al.， A novel RPE65 inhibitor CU239 suppresses visual cycle and prevents retinal degeneration. Biochim Biophys Acta， 2018.

J Pediatr Hematol Oncol：质子束放射治疗对玻璃体种子视网膜母细胞瘤的治疗疗效

韩国春川圣心医院眼科的Jung EH近日在J Pediatr Hematol Oncol发表一篇题为Outcomes of Proton Beam Radiation Therapy for Retinoblastoma With Vitreous Seeds的文章。伴有玻璃体内种子的视网膜母细胞瘤，在治疗无效或先前治疗过的眼睛中，他们使用质子束放射治疗（PBRT）的方法进行治疗，并检查治疗结果。

玻璃体内种子是视网膜母细胞瘤治疗中最具挑战性的方面。在这项回顾性研究中，他们分析了2007年6月至2017年8月期间，在韩国国立癌症质子治疗中心接受PBRT治疗的4例伴有玻璃体内种子的视网膜母细胞瘤患者的病例数据。根据视网膜母细胞瘤国际分类标准（ICRB），所有4例接受PBRT治疗的患者都被归类为D组，也是第3级。2只眼中肿瘤和玻璃体种子减小，另外2只眼（50％）获得完全治愈。这2只眼睛的PBRT眼科随访时间分别为12个月和50个月。成功治疗的患者视力测量值为20/40和20/600。没有发现辐射相关的恶性肿瘤。

总之，质子束放射治疗（PBRT）成功治愈了玻璃体种子分类为第三级病例中的一半。因此，PBRT可能是伴有玻璃体内种子视网膜母细胞瘤患者的可行治疗选择。

原文出处：Jung， E.H.， et al.， Outcomes of Proton Beam Radiation Therapy for Retinoblastoma With Vitreous Seeds. J Pediatr Hematol Oncol， 2018.

Arch Biochem Biophys：ID2通过p-ERK1/2-ID2-NRF2途径保护视网膜色素上皮细胞（RPE）免受氧化损伤

中山大学中山眼科中心眼科国家重点实验室的Fan Y近日在Arch Biochem Biophys发表了一篇文章。他们的研究显示，氧化应激增加了视网膜色素上皮细胞（RPE）中的ID2表达。

他们进行了一系列实验研究，通过敲低ID2的表达，促进了细胞凋亡，并增加了RPE细胞中的ROS水平。另外研究发现，ID2的过度表达减弱了RPE细胞中的氧化损伤应答。从机制上讲，ID2通过激活NRF2保护RPE细胞免受氧化损伤。ERK1/2的磷酸化可促进ID2的保护功能。最后他们证实，在原代小鼠RPE细胞中，氧化损伤增加了Id2的表达，Id2的过表达提高了Nrf2的表达。

因此，他们认为，ID2通过p-ERK1/2-ID2-NRF2途径保护视网膜色素上皮细胞（RPE）免受氧化损伤。他们的研究有助于更好地理解AMD过程中氧化应激的机制，并为AMD的治疗提供新的策略。

原文出处：Fan， Y.， et al.， ID2 protects retinal pigment epithelium cells from oxidative damage through p-ERK1/2/ID2/NRF2. Arch Biochem Biophys， 2018.

Oncotarget：司美替尼药物组合治疗葡萄膜黑色素瘤

法国巴黎PSL大学居里研究所转化研究部临床前研究实验室的Decaudin D近日在Oncotarget发表了一篇文章，他们评估了不同药物组合的潜力，以提高UM细胞系和患者的异种移植物中MEK抑制剂司美替尼（AZD6244，ARRY-142886）的功效。

转移性葡萄膜黑色素瘤（UM）的预后是所有人类癌症中最差的。近年来有许多新的技术带来了希望，如鉴别普遍存在的GNAQ / GNA11突变和UM中MAPK信号传导的激活，这已经引发了基于抑制MEK的更有效的靶向治疗。

他们首先评估了selumetinib和DTIC的药物组合。他们发现，DTIC不能改善selumetinib在体外或体内中的抗肿瘤效力，与SUMIT临床试验评估该组合在UM中的结果一致。然后他们测试了额外的selumetinib联合化疗药物多西他赛、ERK抑制剂AZ6197和mTORC1 / 2抑制剂vistusertib（AZD2014）。在UM PDX模型中，selumetinib与ERK和mTORC1 / 2抑制剂的组合是最有效的。

原文出处：Decaudin， D.， et al.， Selumetinib-based therapy in uveal melanoma patient-derived xenografts. Oncotarget， 2018. 9(31)： p. 21674-21686.

2. 眼科临床新发现

Biochim Biophys Acta：视网膜色素上皮细胞单层中的细胞外囊具有介导远距离信息传递的作用

美国南卡罗来纳医科大学眼科系的Shah N近日在Biochim Biophys Acta发表了一篇文章， 年龄相关黄斑变性的视网膜色素上皮（RPE）病变是以斑块的形式出现，这可能涉及受损区域和健康区域之间的长距离信号调控。沿着上皮的信息传递可能由细胞外囊泡（EV）介导完成的。为了检验这一假设，他们从极化的ARPE-19和猪的RPE单层的上清液中收集EV用于功能和生物化学测定。

研究发现，与对照组EV相比，来自氧化应激供体细胞的EV对受体RPE单层中的屏障功能有抑制作用。对屏障功能的影响主要取决于EV的摄取，而氧化应激供体细胞的EV具有快速摄取的能力。基于质谱的蛋白质组学分析发现一个很重要的蛋白质HDAC6，已有的研究显示具有减少紧密连接稳定性的作用。活性测定实验证实，EV中存在HDAC6。使用HDAC6抑制剂的EV转移测定实验证实，HDAC6在单层中具有重要的作用。

因此，他们认为，这些发现表明，细胞外囊泡（EV）具有从病变斑块向健康RPE细胞传递应激信息的作用，这也可能是导致RPE功能障碍的原因。

原文出处：Shah， N.， et al.， Extracellular vesicle-mediated long-range communication in stressed retinal pigment epithelial cell monolayers. Biochim Biophys Acta， 2018.

Am J Pathol：抑制线粒体依赖的凋亡可以保护视网膜脱离后的光感受器退化

上海交通大学医学院眼科的She X近日在Am J Pathol发表了一篇文章，他们对在光感受器退化中，线粒体介导的凋亡途径上游触发因素进行了研究。

在这项研究中，他们的试验数据表明，在进行实验诱导视网膜脱离后，光感受器激活dynamin相关蛋白1（Drp1）在依赖线粒体降解途径和随后的凋亡级联中具有重要的作用。从机制上讲，内源性活性氧（ROS）是体内Drp1激活所必需的，并且外源的ROS损伤也可以激活体外培养的光感受器中Drp1，并进行依赖线粒体的降解过程。

因此，他们认为，抑制Drp1活性可以有效保护线粒体的完整性，并避免引起光感受器的损伤。总的来说，他们的数据促进了人们对视网膜患病模型中，ROS-Drp1途径在光感受器退化中作用的认识。

原文出处：She， X.， et al.， Inhibition of Mitochondrial Fission Preserves Photoreceptors after Retinal Detachment. Am J Pathol， 2018

3. 预防眼科疾病研究

Acta Paediatr：NTpro-BNP对于大于30周龄的早产儿筛查视网膜病变的作用

英国纽卡斯尔大学细胞医学研究所的Berrington JE近日在Acta Paediatr发表了一篇文章，

N末端B型利钠肽NTproBNP水平与妊娠30周龄以下的早产儿视网膜病变（ROP）发生相关。符合其他ROP筛查标准的较成熟婴儿的ROP发生率非常低。因此，在这项研究中，作者测试了NTproBNP是否能预测这些婴儿的ROP发展。

他们对151名妊娠在30周至32周、或体重小于1501g的英国婴儿进行前瞻性观察研究。他们提出假设认为，NTproBNP水平能够预测ROP的发展状况，因此分别在出生后第14天和第28天的检测NTproBNP水平来验证这一假设。

分析发现，在患有或没有ROP的婴儿之间，出生后第14天和第28天的NTproBNP浓度没有显着性差异（DOL14中位数分别为144mcg / ml和128mcg / ml，p = 0.86；在DOL28分别为117mcg / ml和94mcg / ml，p =0.64）。

因此，他们认为，之前在小于30周的婴儿中NTproBNP与ROP发生之间的关联在更成熟的婴儿中没有发现。在较成熟的婴儿中，NTproBNP对直接检眼镜筛查ROP似乎没有帮助，但可能在病理生理学上存在差异。

原文出处：Berrington， J.E.， et al.， Retinopathy of prematurity screening at >/=30 weeks： urinary NTpro-BNP performance. Acta Paediatr， 2018.

Clin Ophthalmol：治疗链球菌性眼内炎的预测因素研究

泰国孔敬大学医学院眼科学系的Yospaiboon Y近日在Clin Ophthalmol发表了一篇文章，他们评估了在2012-2016年期间泰国东北部大型转诊眼中心对链球菌引起的感染性眼内炎的视觉的治疗结果，并分析可能的预测因素。

他们对45名患者的45只眼睛进行研究。最常见的3种眼内炎类型为术后（35.56％）、创伤后（20％）和内源性（15.56％）眼内炎。大多数患者（95.56％）视力为手部运动（55.56％）、光线感知（28.89％）或无光感（11.11％）等级。 眼内炎中最常见的3种分离株为肺炎链球菌（44.44％）、B组溶血性链球菌（26.68％）和草绿色链球菌（20％）。大多数患者（62.22％）接受了手术治疗，包括玻璃体切除术和玻璃体内抗生素治疗，玻璃体切除术以及硅油填充。治疗后，只有9例患者（20％）出现视力改善，36例患者（80％）没有发现视力得到改善。 15例（33.33％）患者进行了剔骨和眼球摘除术。与改善视力结果相关的唯一可能的预测因素是在3天内进行的早期玻璃体切割术。

因此，作者认为，链球菌性眼内炎通常与视力不良的预后相关。治疗后仅有9例患者（20％）的视力改善。与改善视力结果相关的唯一可能的预测因素是3天内进行的玻璃体切割术。这项研究提示，早期诊断和早期玻璃体切割术对于改善眼内炎有重要的作用。

原文出处：Yospaiboon， Y.， et al.， Predictive factors in the treatment of streptococcal endophthalmitis. Clin Ophthalmol， 2018. 12： p. 859-864.