盘点：膀胱癌与治疗
2018-10-28 AlexYang MedSci原创
【1】Clin Cancer Res：肌肉侵入性膀胱癌中，新辅助化疗的不同的生物学响应研究 在基于顺铂的新辅助化疗了（NAC）后，60%的患有肌肉侵入性膀胱癌的患者在根治性切除术时仍旧保留有侵入性疾病。而在这些基于顺铂的肿瘤中，NAC诱导的生物学变化研究甚少。最近，有研究人员对133名在基于顺铂的NAC后仍具有参与侵入性疾病的患者的RC样本进行了基因表达分析，其中116名具有匹配的N
在基于顺铂的新辅助化疗了（NAC）后，60%的患有肌肉侵入性膀胱癌的患者在根治性切除术时仍旧保留有侵入性疾病。而在这些基于顺铂的肿瘤中，NAC诱导的生物学变化研究甚少。
最近，有研究人员对133名在基于顺铂的NAC后仍具有参与侵入性疾病的患者的RC样本进行了基因表达分析，其中116名具有匹配的NAC治疗前样本。研究发现，已经建立的分子亚型被证明与NAC后样本的鉴定分类是不一致的。无监督一致性聚类阐释了具有4种不同的一致性聚类（CC）。CC1-1Basal 和CC2-Luminal亚型的基因表达与basal 和luminal表型一致，并且与治疗前建立的相关分子亚型相似。CC3-Immune亚型具有最高的免疫活性，包括T细胞浸润和检查点分子表达，但是缺乏basal 和luminal标记。CC4-Scar-like亚型表达的基因与伤口愈合/疤痕相关，尽管肿瘤细胞在该亚型中的比例与其他亚型没有差异。患有CC4-Scar-like肿瘤的患者具有最优的预后。
最后，研究人员指出，他们的研究结果扩展了对肌肉侵入性膀胱癌对顺铂没有响应的认知。尽管这些分子亚型能够预示新辅助化疗的结果，但是仍旧需要在临床试验中进行测试。
基于放化疗的膀胱保留疗法（BPT）是目前的一种对非转移肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）的有效的疗法，并且风险小，同样也是不适用根治性膀胱切除术患者的一种选择。在BPT中，只有那些放化疗后获得完整响应（CR）的患者才有良好的预后和生活品质，并且膀胱功能保留。因此，预测CR和有利的预后对选择BPT患者是非常重要的。
最近，有研究人员对预测基于放化疗的BPT临床结果得生物标记进行了回顾。研究人员将研究的生物标记分成与细胞凋亡相关的、细胞增殖相关的、受体酪氨酸激酶相关的、DNA损伤响应基因相关的、组织缺氧先关的、分子亚型以及其他相关的。在这些生物标记中，Ki-67标记指数（Ki-67）和减数分裂重组11可以用来选择BPT或者RC。Ki-67 LI和红细胞白血病病毒致癌基因同系物2（erbB2）可以用来预测BPT治疗的放化疗响应和患者的预后。目前曲妥单抗的使用和与混合氧和烟酰胺的组合使用可能克服放化疗抵抗性，这些结果可以有erbB2的过表达和肿瘤组织缺氧来确定。
最后，研究人员指出，进一步的研究也是需要的，从而来确定这些生物标记在指导MIBC患者个性化治疗发展中的使用价值。
最近，有研究人员在德国北部评估了pT1膀胱癌治疗指南依从性情况。研究总共包括了111名患者，他们被诊断为pT1膀胱癌，并且分布在4个机构。研究人员通过重复切除、灌注和季度膀胱镜检查来对指南依从性进行定义，还评估了患者的特性和病理参数。
研究发现，参与者的平均年龄为75岁（年龄范围为39-94岁），在44.1%的患者中发现了多病灶肿瘤；在33.3%的患者中进行了早期膀胱灌注，并且重复切除在77.5%的患者中进行。在进行灌注的的患者中，59.4%的患者接受了BCG，而40.6%的患者接受了丝裂霉素C或者其他药物。研究人员在81.8%的患者中进行了跟踪调查，并发现有56.8%的患者符合指南依从性标准。低于平均年龄的的患者要比年龄高于平均年龄的患者的依从性程度更高（(66.7 vs. 46.3%； p = 0.030）。男性的依从性程度要比女性更高（2.1 vs. 37.5%； p = 0.038）。与单病灶患者相比，多病灶患者有更多的患者满足所有3种依从性度量（69.4 vs. 48.0%； p = 0.050）。在多变量分析中，年龄调整后的并发症（OR 0.75； 95% CI 0.59-0.94； p = 0.011）和多灶性（OR 2.62； 95% CI 1.09-6.27； p = 0.031）均是指南依从性的预测因子。
最后，研究人员指出，不少于三分之一的患者对指南是不依从的，并且根据年量和肿瘤的焦点数量信息而具有差异。
CD46在许多人类癌症中是过表达的，也是CD46结合腺病毒（Ads）的一个主要的靶标。这能够帮助人们克服柯萨奇腺病毒受体（CAR）为靶标的癌症基因治疗病毒抗肿瘤活性的降低。然而，由于缺乏CAR和CD46在各种癌症中表达水平的信息，研究人员对癌症治疗效果进行了混合观察。
研究人员评估了Ad介导并且使用CAR靶向Ad5或者CD46靶向Ad5/35纤维嵌合体在膀胱癌细胞系中的治疗效果。与正常上皮比较，膀胱癌组织基本上均过表达CAR和CD46.虽然CAR表达与疾病的恶化没有联系，CD46的表达与肿瘤等级、阶段和风险等级争先负相关关系。在膀胱癌细胞系中，CD46和CAR的表达水平与Ad5/35和Ad5介导的基因转化和细胞毒性分别高度相关。在一个人类EJ膀胱癌异种种植小鼠模型中，伴随着CD46基因的过表达或者抑制表达，Ad5/35-tk之后更昔洛韦（GCV）治疗能够显著的影响肿瘤生长，而 Ad5-tk/GCV单独使用时影响很小。
最后，研究人员指出，他们的研究表明了膀胱癌细胞过表达CAR和CD46，以CD46为靶标的腺病毒癌症基因治疗代表了一种比以CAR为靶标治疗更加合适的治疗选择，尤其是在那些低风险膀胱癌患者中。
尿路上皮膀胱癌（UBC）可以通过很多的遗传变异来鉴定。来自尿液的DNA检测是一种非常有前景的用来进行泌尿系肿瘤液体活检的方法。最近，有研究人员评估了尿液中游离DNA（cfDNA）和外泌体DNA（exoDNA）作为UBC液体活检的一种来源的有效性。
研究包括了9名患者，这些患者因UBC经历了外科手术，并且对他们的肿瘤样本、匹配的尿液cfDNA和exoDNA进行了基因组分析。研究发现，在6名患者中发现了17个体细胞变异。在17个体细胞变异中，通过cfDNA和exoDNA检测到的数目分别为14个和12个，AFs分别为56.2%和65.6%。在利用sWGS进行的CNV分析中，尽管平均测序深度只有0.6X，研究人员发现了 MDM2， ERBB2， CCND1和CCNE1表达量的变大和CDKN2A， PTEN以及RB1的缺失，这些在UBC中均为已知的高变异位点。cfDNA和exoDNA的CNV分析表明了与肿瘤样本相似的情况。肿瘤与cfDNA的皮尔森相关系数为0.481，肿瘤与exoDNA的相关系数为0.412，均比肿瘤与正常样本的的相关系数（0.086）更高。
最后，研究人员指出，他们成功的利用尿液cfDNA和exoDNA对UBC中的CNV进行了鉴定。同时，利用sWGS进行CNV分析是一种可选择的策略来进行液体活检，从而在提供全基因组数据的情况下降低成本。
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