生物素酶缺乏症：症状与体征，病因，流行病学，诊断与治疗

生物素酶缺乏症（biotinidase deficiency，BTD） 是由于生物素酶基因（biotinidase， BTD） 变异引起生物素酶活性下降，导致生物素减少，使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，致线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现。

生物素酶缺乏症（BTD）缺乏症是一种可治疗的遗传性疾病。BTD影响身体处理一种叫做生物素（有时称为维生素H）的维生素的方式。生物素是一种重要的维生素，帮助身体分解蛋白质、脂肪和碳水化合物。

生物素酶是一种帮助回收生物素以被身体重新利用的酶。当这种酶不能正常工作时就会发生生物素酶缺乏症。BTD是由BTD基因的遗传变化（突变）引起的。

如果不加以治疗，BTD可导致健康问题，如：

• 癫痫发作
• 肌肉无力（肌张力低下）
• 控制身体运动的问题（共济失调）。
• 发育迟缓
• 视力和听力的问题

BTD也可以有其他特征，包括皮肤差异，如皮疹（湿疹）和脱发（脱发）。

BTD可以通过给患者提供额外的生物素供其身体使用来治疗。如果早期治疗，BTD患者可以避免该病的所有症状，过上正常、健康的生活。

一、一般概述

生物素酶缺乏症有时根据生物素酶的作用程度被分为几类。这两类是深度生物素酶缺乏症和部分生物素酶缺乏症。与部分BTD患者相比，深度BTD患者在生命早期往往有更严重的症状。这两种形式的BTD都可以用生物素补充剂来治疗。早期诊断和治疗BTD可以防止症状的发生。在美国，几乎所有患有深度或部分BTD的婴儿都可以通过新生儿筛查发现。然而，并不是每个国家都在其新生儿筛查计划中加入了BTD。

二、症状与体征

患有BTD的婴儿出生时可能没有该病的迹象。BTD的症状通常在出生后的头几周或几个月出现。在症状出现之前用生物素补充剂治疗BTD可以防止症状的发生。以下是患有严重的未治疗的BTD的婴儿和儿童可能出现的症状清单。重要的是要知道，不是每个患有BTD的人都会出现所有这些症状。

BTD的许多症状是神经性的，这意味着它们影响大脑和神经系统。

如果不进行治疗，大约70%患有BTD的婴儿会出现癫痫发作。这往往是该病的第一个症状。婴儿的癫痫发作可能看起来与成人的癫痫发作不同。婴儿癫痫发作的一些迹象包括。

• 凝视法术
• 胳膊或腿的抽动
• 身体僵硬
• 眼皮颤动

由于癫痫发作是由身体无法回收生物素造成的，因此使用癫痫药物（抗惊厥药）可能不会停止。然而，癫痫发作对生物素治疗有反应，往往在接受生物素治疗后数分钟至数小时内应停止。
一些患有BTD的婴儿可能出现肌肉无力和肌张力低下。这被称为肌张力低下。肌张力低下的婴儿可能看起来异常 "松软"。肌张力低下会影响喂养和运动技能，如不需要帮助就能坐起来。
受影响的婴儿和儿童在达到发育里程碑方面可能会出现延迟，包括抬头或拉起站立。
患有BTD的婴儿还可能有视力或听力方面的问题。如果及早开始生物素治疗，这些问题是可以预防的。
BTD的其他一些常见特征包括眼睛感染，如红眼病（结膜炎），脱发（脱发），以及某种类型的皮疹，即湿疹。
患有BTD的婴儿的尿液中可能有特定的分子，如乳酸（乳酸尿）或低而明显的氨气。
一些婴儿可能有其他症状，如

• 难以控制自己的身体运动（共济失调）
• 呼吸困难
• 昏昏欲睡（嗜睡）。
• 肝脏增大（肝脏肿大）
• 脾脏增大（脾肿大）
• 语言问题。

如果不使用生物素治疗，患有BTD的婴儿会出现昏迷，甚至可能死亡。

患有部分生物素酶的儿童和成人如果不接受生物素补充剂，在压力大的时候，比如生病的时候，可能会出现轻微的症状。

三、病因

生物素酶缺乏症是一种由BTD基因的变化（突变）引起的遗传性疾病。BTD基因指示身体创造生物素酶，帮助身体回收一种叫做生物素（维生素H）的重要维生素。当身体不能回收生物素时，就会发生类似上述症状的健康问题。

我们都有每个基因的两个副本。我们从母亲那里继承了一个副本，从父亲那里继承了一个副本。遗传病是由我们从父亲和母亲那里得到的基因组合决定的。生物素酶缺乏症是以常染色体隐性模式遗传的。当一个人从父母双方继承了相同性状的相同非工作基因时，就会发生隐性遗传疾病。如果一个人接受了一个正常的基因和一个疾病的基因，这个人将是疾病的携带者，但通常不会出现症状。两名携带者的父母同时传递非工作基因，因此，每次怀孕都有一个受影响的孩子，其风险是25%。每次怀孕时，生出像父母一样的携带者的孩子的风险是50%。一个孩子从父母双方获得正常基因并在该特定性状方面基因正常的机会是25%。男性和女性的风险是一样的。

所有个人都携带20-30个异常基因。近亲（近亲）的父母比无血缘关系的父母有更高的机会同时携带相同的异常基因，这就增加了孩子患隐性遗传病的风险。

四、流行病学

生物素酶缺乏症是一种罕见的疾病。早期发病形式（深度BTD）通常在新生儿期开始。少年型（部分BTD）通常在三个月大时开始。男性和女性受影响的人数相同。

每14万人中有1人患有严重的生物素酶缺乏症。
每11万人中有1人患有部分生物素酶缺乏症。
每60,000人中有1人有严重的或部分的生物素酶缺乏症。

大约每120人中就有1人是BTD的一个基因携带者，但这个数字在西班牙裔人口中可能更高，在非洲裔人口中可能更低。

我国尚无大样本多地域发病率统计数据。

五、鉴别诊断

以下疾病的症状可能与生物素酶缺乏症的症状相似。比较可能对鉴别诊断有帮助。

其他疾病涉及分解（代谢）体内的化学物质，但与BTD不同，其中一些疾病可能无法通过新生儿筛查发现。

1、全羧基合成酶缺乏症（HCSD）

医生可能难以区分BTD和HCDS。许多症状是相似的，而且各自对生物素的治疗都有反应。这两种情况都是遗传性的，以常染色体隐性方式遗传。术语holocarboxylase指的是一种酶的化学过程，其中可能涉及三种复合有机酸中的任何一种。这三种复合有机酸是正常的身体代谢产物，需要生物素作为辅助因子。由于这三种有机酸中的每一种所涉及的化学过程都是相同的，因此，这种疾病被称为 "多种羧酸酶缺乏症"。

2、孤立的羧酸酶缺乏症

如上所述，生物素是建立或代谢三种复杂有机酸中的任何一种所必需的。如果一个基因发生突变，使涉及这些有机酸之一的反应失败，那么由此产生的疾病被称为 "孤立的羧化酶缺乏症"。这些孤立的羧基酶反应的许多症状和体征与BTD和HCSD患者所表现的症状和体征相似。

3、其他代谢性疾病 如其他引起血 C5OH 增高的其他疾病，包括：全羧化酶合成酶缺乏症，3- 甲基巴豆酰辅酶 A 羧化酶缺乏症，3- 甲基戊烯二酸尿症，3- 羟基 -3- 甲基 -戊二酰辅酶 A 裂解酶缺乏症，β- 酮硫解酶缺乏症等。需完善血串联质谱、尿气相色谱 - 质谱、生物素酶活性检测及基因检测进行相关鉴别。

4、其他神经系统病变 当患儿出现神经系统症状，且头颅 CT 或核磁出现类似脱髓鞘或炎症改变时，需与病毒性脑炎、多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎、急性脊髓炎等鉴别。部分以脑白质损害为主的还应与脑性瘫痪、脑白质营养不良等相鉴别，需结合其他临床表现如酸中毒、突出皮肤黏膜损害、视力损害及实验室检查。一旦考虑 BTDD，需及时完善血尿代谢筛查及生物素酶活性检查确诊以便及时治疗。

5、重金属中毒 铅、汞、铜等重金属中毒可出现皮疹，脱发，神经系统损害等症状，需详细询问有无可疑重金属接触病史以及完善相应重金属检查协助诊治。

6、自身免疫性疾病及变态反应性疾病  此类疾病可有多个系统累及。常见症状为不明原因发热、关节炎、皮疹、淋巴结及肝脾肿大，浆膜炎，也可有神经系统症状及精神症状，实验室检查常有血沉增快，自身免疫相关抗体阳性改变，肾上腺皮质激素多能缓解病情，可根据临床特点及实验室检查与 BTDD 相鉴别。

7、后天原因导致的生物素缺乏 一些慢性胃肠疾患，如短肠综合征肠道外营养，导致生物素吸收障碍，长期食用生蛋清，应用雌激素、酒精、过量使用抗生素、长时间服用抗癫痫药物亦可降低血液中生物素的含量。

六、诊断

生物素酶缺乏症可以通过新生儿筛查诊断出来。新生儿筛查是一种特殊的筛选测试，新生儿接受这种测试是为了了解他们是否患有某些疾病。因为新生儿筛查是一种筛选试验，阳性结果并不意味着婴儿肯定患有该疾病。通常情况下，必须进行重复测试以确认诊断。出生后可以通过检测血液中的生物素酶活性来进行临床诊断。通常，这是在BTD的症状和体征变得比较清楚时进行的。在一些婴儿中，可能需要进行基因测试以确定引起BTD的特定基因变化（突变）。早在怀孕12周时就可以对子宫内的液体样本进行生物素酶活性的产前检测（这包括绒毛取样和羊膜穿刺）。

七、治疗

一旦确诊，患儿需终身服用生物素。口服生物素具有高效、廉价和稳定等优点，每天口服 10~20mg 生物素即可有效改善酸中毒、癫痫发作、皮疹等症状。推荐的起始剂量为每天口服生物素 5~40mg，并根据不同个体的临床及实验室结果调整。一般应用数日后尿异常代谢产物消失，临床症状及全身状况明显改善，生物素缺乏症患者经过短期生物素补充饮食与生活调理后体内生物素水平可恢复正常，中枢神经系统影像学也可较前有明显好转，但症状的改善或消退通常需要数月才恢复正常或接近正常的功能，而听力损害及视力损害通常是不可逆的。需注意所有生物素酶缺乏症的患者，即使那些残留一部分生物素酶活性甚至无临床表现和体征的患者，均应进行终生治疗。生物素治疗过程中应避免食用生鸡蛋，因为生鸡蛋中含有可与生物素结合的抗生物素蛋白，使生物素利用率降低，降低生物素的治疗效果。对于重症患者，在治疗初期可以根据患者情况酌情给予左卡尼汀、甲钴胺和维生素 C，并注意控制蛋白质与葡萄糖的摄入。

建议患有生物素酶缺乏症儿童的家庭进行遗传咨询。遗传咨询师是帮助家庭了解遗传条件和做出基因测试决定的保健提供者。

八、罕见病信息登记

如果您愿意寻求不断更新的信息，建议您在此登记患者的信息，即使没有完全确诊，也可以登记，点击进入：

罕见疾病患者信息登记系统

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