乙肝治愈已进入“BBCure”时代，胜算几何？

乙肝功能性治愈(又称临床治愈)是目前国内外慢性乙型肝炎(CHB)防治指南公认的理想治疗目标。南方医科大学南方医院侯金林教授进行“乙肝功能治愈总攻集结号”的精彩报告。肝胆相照平台特将精华内容整理成文，供临床医生参考。

2016年5月，WHO发布了《2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》。2022年5月，第75届世界卫生大会通过《2022-2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》，其中明确提到，2030年慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)新发感染率下降90%，死亡率降低65%。为响应这些号召，中国政府于2017年11月出台了《中国病毒性肝炎防治规划》。2022年，国务院办公厅印发《“十四五”国民健康规划》，提出一系列的措施，旨在消除病毒性肝炎对公共健康的威胁。

当前，在乙型病毒性肝炎这一领域，消除肝炎的 “摘帽子”、“降二率” 三大战役（BBCure）正如火如荼地展开。其一是 Block 阻击战 —— 阻断母婴传播；其二是另一 Block 阻击战 —— 遏制肝病进展；其三是 Cure 消灭战 —— 实现乙肝功能治愈，向着消除肝炎的目标全力进发。

01 Block 阻击战

母婴传播

母婴传播是HBV最主要的传播途径，全生命周期健康呵护、消除乙肝病毒感染对妇女儿童健康的危害已成为国家战略目标中的重点。

2015年，在中国肝炎防治基金会的支持下，侯金林教授团队启动了小贝壳项目(乙肝母婴零传播工程)。这是一项全国多中心、大样本的真实世界研究，在全国范围入组近4万例乙肝孕妇，是迄今已知的全球最大规模的乙肝母婴队列。

项目组撰写发布了中国首部《乙肝母婴阻断临床管理流程》，并牵头创新性地研发了一款智能移动医疗工具“小贝壳”手机应用软件，用于规范化乙肝孕产妇随访及数据管理。项目覆盖160家社区服务中心/178家医院，成功将HBV母婴传播率降至0.23%^[1]，远远低于WHO到2030年将乙肝母婴传播率降至2%的目标。

图：小贝壳项目总体结果

小贝壳项目成果作为Nature Medicine封面文章进行发表，为消除HBV母婴传播提供了良好的方案、数据、路径，成为WHO消除母婴传播的最佳实践，并荣获中国国际大学生创新大赛全国金奖。

图：小贝壳项目荣获中国国际大学生创新大赛全国金奖

02 Block 阻击战

肝病进展

在阻断肝病进展方面，近年来取得诸多成果。中国慢性肝病患者基数庞大，包括乙肝、丙肝、脂肪肝、肝硬化等各类患者。这些患者都是肝癌的高危人群，需要进行定期的肝癌筛查。然而，具体到临床实践中，肝癌的早期诊断率并不能令人满意，仍需要通过探索肝癌早期预警生物标志物，建立肝癌风险预测模型，进一步明确HCC高危人群，增加定期筛查效益。

基于此，2020年，由侯金林教授牵头开展国际合作，构建了覆盖全球慢性肝病患者的肝炎合作网络，纳入5大洲29个国家968家中心的17374例受试者，创建了全球首个跨病种、跨种族的肝癌风险预测模型：aMAP评分^[2]。

随后，其团队在aMAP评分的基础上，进一步提出aMAP-2、aMAP-2 Plus评分。aMAP系列评分的序贯应用(aMAP→aMAP-2→aMAP-2 Plus)，即，每一评分所识别的高风险患者推荐使用下一级别评分进行筛查，可以识别90.0%和10.0%的肝硬化患者，其年HCC发病率分别为0.8%和12.5%(p<0.0001)^[3]。

图：aMAP系列评分的序贯应用

与此同时，病毒性肝炎早防早治行动正在全国范围内快速开展。其中，广东省于2018年在化州、均安、寮步、阳山、梅州率先启动病毒性肝炎早防早治行动，2021年、2022年，海南省、福建省也相继开展这一行动。

图：海南省、福建省、广东省病毒性肝炎早防早治行动目标及实施内容

03 Cure消灭战

临床治愈

当前，学界的热情、智慧和资源正在从治疗CHC转向CHB，工业界和学术界对治疗慢性HBV感染表现出强烈的关注，中国国家药监局/CDE正在进行的监管改革也有利于创新药的开发，可以说，各部门都吹响了向乙肝功能治愈发起总攻的集结号。

功能性治愈的定义最早是由美国学者提出，在2023年和2024年，功能性治愈的定义进一步更新为：停止治疗后24周持续HBsAg<0.05 IU/ml，HBV DNA阴性，HBeAg(-)，肝组织学改善。

图：功能性治愈定义：明确各项指标持续至停药后“24周”

在我国CDE发布的《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》中，对于功能性治愈的研究设计，《指导原则》明确指出确证HBsAg消失时要检测两次，两次间隔至少24周。

➢ HBsAg轨迹和分水岭

侯金林/樊蓉教授团队在Gut期刊发表的一项研究^[4]，依托一项来自中国50家中心的长期随访的真实世界前瞻性队列(Search-B研究)，高效整合患者随访期间的多时间点qHBsAg数据，构建并验证了一项新型的、精准的乙肝临床治愈预测模型(GOLDEN评分)。结果显示，GOLDEN模型可有效识别易发生乙肝临床治愈的患者，其5年HBsAg转阴累积发生率为17.0%至29.1%。

图：GOLDEN模型可识别不同概率的HBsAg转阴人群

与此同时，GOLDEN评分在各亚组中具有稳定一致的预测效能(AUC范围：0.946-0.997)。在不同的基线qHBsAg分层中，GOLDEN模型可有效识别出易发生乙肝临床治愈的患者，其中，优势人群的5年累积临床治愈发生率可达39.9%。

GOLDEN模型在不同的基线qHBsAg分层中具有稳定的区分能力

当观察qHBSAg的动态变化时发现，HBsAg转阴患者中，qHBsAg始终处于较低水平，而后持续下降。

图：qHBsAg的动态变化

➢ 药物治疗

侯金林教授指出，现有乙肝治疗虽可有效控制疾病进展，但临床治愈率仍处于较低水平，于是，学界将临床治愈的希望寄托于革命性小核酸新药。

Bepirovirsen IIb期B-Clear研究^[5]入组接受或未接受NA治疗的慢性HBV感染患者，以3:3:3:1的随机接受每周皮下注射300 mg剂量的Bepirovirsen持续24周(组1)；300 mg持续12周，然后150 mg持续12周(组2)；先300 mg Bepirovirsen持续12周，然后安慰剂持续12周(组3)；或先安慰剂持续12周，然后300 mg Bepirovirsen持续12周(组4)。主要终点是治疗结束后停药24周时，在不连用任何抑制HBV复药物的前提下，维持表面抗原<0.05 IU/ml且HBV DNA<20 IU/ml。结果显示，在接受24周300 mg剂量治疗的组1中，约28%(接受NA治疗)和29%(未接受NA治疗)的患者在治疗结束时实现HBsAg<LLOQ及HBV DNA<LLOQ。治疗结束后停药24周，约9%达到了主要研究终点。

图：Bepirovirsen治疗结束后停药24周的研究终点情况

PIRANGA研究^[6]主要评估了不同治疗组在结束研究治疗24周后HBsAg清除率。研究纳入了CHB感染≥6个月、NA单药治疗≥12个月、HBV DNA低于检测下限、ALT正常且非肝硬化的患者。结果显示，在治疗结束时和主要终点方面，Xalnesiran联合Peg-IFN-α和NUC的治疗方案的HBsAg清除率最高；结束研究治疗24周后，Xalnesiran联合Peg-IFN-α和NUC的HBsAg血清转换率最高。所有HBsAg清除的受试者在结束研究治疗后24周时均检测不到HBV DNA。

PIRANGA研究设计

图：Xalnesiran联合免疫调节剂的HBsAg清除率

针对基线HBsAg＜1000 IU/ml的受试者，不同药物组合在治疗结束时（EOT）及主要终点时的HBsAg清除率结果显示：Xalnesiran 200 mg联合Peg IFN-α和NUC在EOT时HBsAg清除率最高，为60%；EOT后24周的HBsAg转换率同样最高，可达到47%。

图：不同治疗组在治疗结束时及主要终点时HBsAg的清除率

【参考文献】

[1]Yin X, et al. Nature Medicine, 2024, 30(2): 455-462.

[2]Fan R, et al. J Hepatol, 2020, 73: 1368-1378.

[3]Fan R, et al. J Hepatol. 2023 Jun 10:S0168-8278(23)00416-6.

[4]Fan R et al. GUT 2024.

[5]Yuen et al. N Engl J Med. 2022.

[6] Hou J et al. AASLD 2023 NEJM in Press