【Blood Adv】rrDLBCL患者的基因突变谱及对CAR-T治疗的疗效

2022-08-09 聊聊血液 网络

本研究中作者确定了4个主要的基因学存在差异的 rrDLBCL亚组,与既往报告的主要高危分子学亚组相似。

基因学

弥漫大B细胞淋巴瘤

CAR-T细胞疗法已在治疗难治性或复发性 DLBCL(rrDLBCL) 患者方面非常有前景,然而证据显示,CD19 CAR-T细胞疗法治疗rrDLBCL的完全缓解 (CR) 率仅有40%-54%,这可能归咎于rrDLBCL的基因异质性。

高通量二代测序技术的出现迅速增加了DLBCL基因组改变的知识,多篇报道均提出分子学亚型的概念。不同的分类结论描述了部分重叠的特征,提示分子亚型的存在及其在指导新型靶向治疗的作用,但尚不清楚不同分子亚型对CAR-T细胞治疗的疗效是否不同。

为了解决上述问题,克晓燕教授牵头对105例rrDLBCL患者的92个血液学相关基因进行了靶向深测序,这些患者中的大多数在对多线治疗反应不佳后接受了CAR-T细胞免疫治疗。研究结果近日发表于《Blood Advances》。

研究结果

本研究共纳入105例rrDLBCL的患者,其中含6例滤泡性淋巴瘤转化患者、2例黏膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤转化患者和2例慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 淋巴瘤转化患者;84例患者 (86%,84/105) 入组了一项B细胞 CAR-T 细胞治疗临床试验并接受 CAR-T 细胞治疗。

本研究纳入的105例患者的基线临床特征总结见表1。初次诊断时中位年龄为49岁。29例 (27.6%)的IPI评分相对高危(4-5分),难治或复发的中位时间为12.7个月。既往中位化疗周期数为11。11例 GCB 患者 (11/31,35.5%) 为“双打击”或“三打击 (DH/TH),包含MYC和 BCL2/BCL6 易位,而仅2例非GCB患者 (2/74,2.7%)为DH/TH。大多数患者为晚期。

图1A为rrDLBCL 患者中>5%的癌症基因突变的分布情况,rrDLBCL患者的中位遗传驱动因素为6,最常见(>15%)的突变基因为TP53、KMT2D、PIM1、MYD88、CREBBP、CD79B和B2M(图1A)。

为了评估基因突变与CAR-T细胞免疫治疗成功之间的关系,作者对rrDLBCL患者进行了基因分类,并发现了4个稳健的肿瘤亚群(簇clusters)(图1B)。

为呈现各亚型的基因组成,作者选择了一组与亚型显著相关的基因特征 (p<0.05),且它们在每种亚型的肿瘤中均>10%。

EZB样—34例DLBCL中的大多数具有DH(BCL2易位和 MYC 断裂),并且还表现出染色质修饰因子KMT2D、CREBBP和EZH2的频繁突变,以及具有非同义单核苷酸变体 (SNV) 和停止增益突变的 DDX3X 突变。与此结果一致,EZB样亚型在大多数转化的滤泡性淋巴瘤病例中存在,并在 DH GCB 型DLBCL中强烈富集。此外该亚组的遗传特征与 Wright 等2020年在《CANCER CELL》描述的EZB相似。

N1样—12例 DLBCL的特征在于NOTCH1突变、B细胞分化调节因子ID3和 BCR 信号中间体(BTK和PLCG2)的功能获得。N1 样肿瘤中的体细胞KIT p.M541L体细胞突变增强了 KIT 激活 PI3K-AKT-MTOR 和 MAPK 信号转导的能力,并诱导肿瘤细胞持续增殖和凋亡信号通路失活。该亚组同样表现出与 Wright 等报道的 N1 相似的特征。

MCD样—52例 DLBCL表现出PIM1、MYD88和 CD79B 的频繁突变,这些改变之前与 ABC 型 DLBCL 肿瘤相关。在具有 MCD 样亚型的肿瘤中,33%(17/52) 携带 MYD88 突变,21%携带 CD79B 畸变(主要是突变Y196),11.5%(6/52) 同时携带 MYD88L265P 和 CD79B 异常。与 ABC-DLBCL相关的其他改变包括 IRF4 和 ETV6 的改变以及 PRMD1 的失活。该亚组同样表现出与 Wright 等报道的MCD相似的特征。

ST2 样—7例 DLBCL的特征为 JAK/STAT 通路成员(SOCS1、STAT6和STAT3)突变和免疫逃逸 (CD58)。该亚型的一半发现纵隔受累,提示与 PMBCL 有一定程度的生物学相似性。该亚组同样表现出与 Wright 等报道的ST2相似的特征。

所有患者中的一半为 SCD 样,32.4%为 EZB 样,11.4%为 N1 样,6.7%为 ST2 样。N1 样、MCD样和 ST2 样亚型以非 GCB 为主,而EZB样包括大部分GCB患者。大多数 DH/TH 患者属于 GCB亚组和 EZB 样亚型。

共84例患者 (86%,84/105) 接受了 CAR-T 细胞治疗。CAR-T 细胞输注3个月后,完全缓解 (CR) 率为42.8%,总有效率为58.3%。截至数据截止日期共有39.2%的患者保持CR。中位随访时间为13.63个月,接受 CAR T 治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为6.23个月和16.2个月,与未接受 CAR-T 治疗的患者相比,PFS和 OS均更佳。

作者接下来评估了基因组病变的差异是否影响 CAR-T 细胞治疗后的治疗获益。在各肿瘤遗传因素中,在单变量 logistic 回归分析中,仅 TP53 改变可预测较低的 CR 率(图2A,B),其他细胞遗传学特征不影响CR率(图2A)。此外携带 TP53 和 DDX3X 突变的患者在 CAR-T 细胞免疫治疗后的 OS 劣于 WT 组(图2D,E);而在携带 TP53 突变的患者中,CAR-T细胞免疫治疗可以改善生存期。DH/TH 组和非 DH/TH 组的 CR 率相似(图2C)。

在各分子亚型中 CR 率无统计学显著差异(图2F)。作者还发现各分子亚型之间的 OS 均无显著差异(图2G),但MD 样和 EZB 样亚组接受 CAR-T 治疗的患者的 OS 优于未接受 CAR-T 治疗的患者。

结论

本研究中作者确定了4个主要的基因学存在差异的 rrDLBCL亚组,与既往报告的主要高危分子学亚组相似。作者发现基因分类对 CAR-T 结果的影响有限,还证明了 TP53 和 DDX3X 突变对接受 CAR T 治疗的 rrDLBCL患者的潜在预后影响。此外接受 CAR-T 治疗的 rrDLBCL患者OS更佳。

参考文献

Hui Shi, Peihao Zheng, Rui Liu,et al. Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.Blood Adv . 2022 Jul 28;bloodadvances.2021006845. doi: 10.1182/bloodadvances.2021006845.

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (4)
#插入话题

相关资讯

GMP级慢病毒载体制备CAR-T细胞治疗之进展及未来

近些年来癌症免疫治疗已经革命性的改变了肿瘤治疗手段,逐渐成为一种有效的低侵袭性的治疗策略,广泛的应用于多种肿瘤的治疗。多种策略正在研究用于癌症免疫治疗,包括过继性细胞治疗,细胞因子,单克隆抗体(mAb

ASH 2020:亘喜生物BCMA/CD19双靶向CAR-T治疗复发或难治多发性骨髓瘤首次人体治疗数据惊艳

12月6日,致力于开发高效、经济的细胞疗法治疗癌症的全球临床阶段生物制药公司亘喜生物科技集团(Gracell Biotechnologies Inc.,简称“亘喜生物”)发布一

科济药业发布2021年中期业绩  自主研发 CAR-T候选品进入海外关键II期临床试验

科济药业已在中国、美国和加拿大获得7项CAR-T疗法的IND许可,在中国所有CAR-T公司中排名第一。除了国际化的产品研发布局,公司也在海外积极建设自有产能。

中国第二款CAR-T产品获批,同质化竞争加剧来临

中国国家药监局(NMPA)最新公示,药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液(relma-cel,商品名:倍诺达)已正式获批。公开资料显示,瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为:

同济医院完成首次国产CAR-T治疗!真是120万一针?专家回应价格情况

日前,华中科技大学医学院附属同济医院周剑峰教授团队完成首例国产CAR-T肿瘤治疗,患者一个月复查显示体内肿瘤完全缓解。

传奇生物第二款出海CAR-T LB1901,在美国临床试验终止

临床暂停解除6周之后,7月7日,传奇生物通知美国食品药品监督管理局(FDA),终止其针对CAR-T 新药LB1901的新药临床试验申请(IND)的1期临床试验。