「疱疹疫苗防痴呆」竟有因果铁证！斯坦福最新Cell：接种后，死亡风险直降近30%，女性获益尤甚！时势不仅造英雄，还造顶刊

提起阿尔茨海默病这些痴呆症，我们第一反应往往是熟悉的名字想不起来，回家的路线突然模糊，曾经亲密的脸庞变成了陌生的轮廓……这些记忆逐渐“褪色”的日常。科学界在与痴呆症的拉锯战中，更是盯紧了β-淀粉样斑块、tau蛋白缠结、代谢废物堆积如山的脑组织等“反派角色”。

然而，来自斯坦福大学的研究团队发表于Cell的一项最新研究却将我们与痴呆症的“缠斗”带入了一个令人意想不到的方向。这项研究发现，接种减毒活带状疱疹疫苗（Zostavax），不仅能显著降低轻度认知障碍的发生风险，甚至能减缓已确诊痴呆患者的疾病进程，降低其因痴呆导致的死亡风险。

DOI：10.1016/j.cell.2025.11.007

一道基于出生日期的“分界线”

要理解这项研究的精妙之处，我们得先回到2013年。当时，英国国民医疗服务体系（NHS）为预防带状疱疹，推出了针对特定年龄群的Zostavax疫苗免费接种计划。政策规定：在2013年9月1日当天或之后年满80岁的老年人，有资格在一年内接种该疫苗；而在此之前一天（即2013年8月31日）或更早满80岁的人，不具有接种资格。

这项基于精确出生日期的“一刀切”政策，无意中创造了一道近乎完美的“自然分界线”。举例来说，一位在1933年9月2日前出生，另一位在1933年9月2日后出生的老人，他们除了疫苗接种资格不同外，在健康状况、生活习惯、就医意愿等几乎所有方面都是极其相似的。这也为研究团队提供了探究因果关系的绝佳机会。

他们正是抓住了这个黄金机会，纳入了在2013年9月1日时年龄在71-88岁之间的304940名老年人。

这些参与者被分为两个队列进行观察。队列1包含当时没有任何认知障碍记录的282,557人，用于分析疫苗对预防轻度认知障碍（MCI）的效果。队列2包含当时已被诊断为痴呆的14,350人，用于分析疫苗能否延缓已有痴呆患者的疾病进展。

分析结果表明，在政策分界线（1933年9月2日）两侧，疫苗接种率出现了显著跃升。在无认知障碍的人群中，跨过1933年9月2日这一关键“分界线”后，疫苗接种率从原本的0%猛然跃升至45.9%，形成了清晰而陡峭的“断点”。

同样的变化也出现在痴呆患者队列中。生日一旦越过这条“分界线”，接种率便由0%提升至28.7%。

“出生日期分界线”造成了疫苗接种率的显著差异

疫苗保护作用贯穿痴呆全病程但存在性别差异

那么，这道接种率的“分界线”，是否也对应着健康结局的“分界线”呢？

研究团队进一步分析后发现，对于起始时认知健康的群体，在长达9年的随访中，有资格接种疫苗的群体新发MCI绝对值显著降低了约3.1%。

而对于已经罹患痴呆的患者来说，有资格接种疫苗者，因痴呆导致的死亡风险大幅降低29.5%。

这意味着，疫苗不仅可能预防痴呆的发生，甚至对已经受损的大脑仍有保护作用，能够“踩下”疾病进展的刹车。MCI和痴呆死亡，恰好代表了痴呆的的“首尾两端”，而疫苗接种在这两端都显示出益处，说明其保护作用可能贯穿了痴呆的整个临床病程。

无论是“预防新发MCI”还是“降低痴呆患者死亡风险”，带状疱疹疫苗都表现出显著的保护作用

不过，疫苗的保护作用在女性中更为突出，在男性中没有显著的保护效应。

为什么预防带状疱疹的疫苗，会与遥远的大脑认知功能产生关联？

研究者指出，水痘-带状疱疹病毒（VZV）在儿童时期引发水痘后，便会终生潜伏在我们的神经节中。随着年龄增长、免疫力下降，病毒可能重新激活，引发疼痛难忍的带状疱疹。并且，病毒反复激活造成的长期免疫刺激会持续推动外周与中枢的炎症通路，进而驱动痴呆的发生和进展。

既往研究已发现VZV与阿尔茨海默病的核心病理存在直接关联。不论是β-淀粉样蛋白的沉积，还是tau蛋白的异常磷酸化，乃至类似阿尔茨海默病的脑血管损伤，都可能与这种潜伏病毒的“再上线”有关。因此，通过疫苗接种，有效减少病毒的再激活，就相当于釜底抽薪，切断了这条可能促进神经炎症和病变的“燃料输送线”。

带状疱疹疫苗对痴呆疾病的所有临床阶段都有显著益处

这项研究的深远意义，远超出一个单纯的流行病学发现。

首先，它为困扰观察性研究已久的“健康使用者偏倚”提供了强有力的破解方案。在自愿接种的场景下，选择接种疫苗的人往往本身更健康、教育程度更高、保健意识更强，这些因素本身就与更低的痴呆风险相关，因此难以区分是疫苗的作用还是人的作用。

这项研究巧妙借助了政策带来的“准随机化”，比较了两组在背景上几乎完全一致、但接种机会截然不同的人群。正是因为如此，研究者得以推断，观察到的认知获益，更可能来源于疫苗本身，而不是其他混杂因素。换言之，证据不再停留在“关联性”层面，而是向“因果”迈出了关键一步。

从公共卫生角度而言，这也意味着痴呆防治存在着一条安全性好、成本效益高的新路径。

当然，这项研究主要基于Zostavax这一种减毒活疫苗，而目前高效的新型重组疫苗已逐渐成为主流。不同技术路线的疫苗是否都具备类似的认知保护效果？免疫激活、病毒抑制与神经炎症之间的机制又如何联动？这些悬而未决的问题，都需要进一步的前瞻性研究来解答。