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Circulation：Cronos肌联蛋白在心肌细胞中表达，对正常的肌节功能必不可少

2019-11-16 QQY MedSci原创

肌节形成Cronos肌联蛋白CM
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巨大的肌小节蛋白在心脏健康和疾病中都具有重要作用。编码肌联蛋白的基因（TTN）突变是家族性扩张型心肌病的主要病因。这些突变在TTN内的不均匀分布促使研究人员对该基因在心肌细胞(CM)肌节形成过程和功能中的作用进行研究。为明确肌联蛋白在人CM中的功能，研究人员采用基因编辑技术构建了两种TTN基因不同部分纯合缺失（截短突变）的人诱导多能干细胞系（TTN-Z-/-和TTN-A-/-)。经诱导分化，研究人

巨大的肌小节蛋白在心脏健康和疾病中都具有重要作用。编码肌联蛋白的基因（TTN）突变是家族性扩张型心肌病的主要病因。这些突变在TTN内的不均匀分布促使研究人员对该基因在心肌细胞(CM)肌节形成过程和功能中的作用进行研究。

为明确肌联蛋白在人CM中的功能，研究人员采用基因编辑技术构建了两种TTN基因不同部分纯合缺失（截短突变）的人诱导多能干细胞系（TTN-Z-/-和TTN-A-/-)。

经诱导分化，研究人员发现尽管上游突变较多，TTN-Z-/--CMs有肌节形成且可明显收缩，而TTN-A-/--CMs没有。研究人员推测肌节形成是由最近发现的一种肌联蛋白亚型Cronos的表达引起的，该亚型在TTN-Z-/-的截断处下游启动。通过Cronos抗体，研究人员证实该亚型在人CMs中表达，集成肌原纤维。TTN-Z？/？-CMs只表达Cronos肌联蛋白，但与表达全长和Cronos的对照组相比，这些细胞的收缩力较低、肌原纤维捆绑受损。Cronos肌联蛋白在人胚胎心肌组织中高表达；敲除Cronos肌联蛋白的人诱导多能干细胞来源的CMs的收缩力减弱、肌纤维紊乱，即使存在完整的肌联蛋白基因。

本研究表明Cronos肌联蛋白在发育中的人CMs中表达，在全长的肌联蛋白缺失时，支撑部分肌节形成。此外，Cronos肌联蛋白在人诱导的多能干细胞来源的CMs中是维持正常肌节功能所必需的。应进一步开展研究，了解这种新的亚型的分子机制，以及其在心脏病中的作用。

原始出处：

Rebecca J. Zaunbrecher， et al.Cronos Titin Is Expressed in Human Cardiomyocytes and Necessary for Normal Sarcomere Function.Circulation. 2019；140：1647–1660

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