子宫内膜癌之卵巢：去还是留？

子宫内膜癌治疗的标准术式为全子宫切除＋双侧附件切除。根据这一原则，即使早期患者也应切除双侧卵巢。然而卵巢的去除，意味着术后卵巢功能完全丧失，致使绝经前患者将提前进入绝经状态，出现一系列低雌激素症状，如多汗、怕热、烦躁、皮肤粗糙、肥胖等，严重影响其日常工作和生活质量。如若术中保留一侧或双侧卵巢，则可很大程度上延缓该类症状的发生，这对于子宫内膜癌患者生存质量而言，无疑是一大“幸事”。然而子宫内膜癌患者是否能够保留卵巢，保留卵巢是否增加转移风险，是否影响生存期等诸多问题，目前在国际上仍然缺乏一致的共识，因而是一个充满争议的话题。基于近年来子宫内膜癌发病率逐年升高，并且年轻患者发病率越来越多，因此子宫内膜癌卵巢的“去”与“留”问题逐渐受到了越来越多临床医师的关注。本文就年轻子宫内膜癌患者特点，其保留卵巢的获益、安全性、适应症，以及国际最新临床指南推荐等方面探讨这一热点问题。

一、年轻子宫内膜癌患者的特点

子宫内膜癌常见于绝经后妇女，超过90%的患者发病年龄在50岁以上，但是仍然有4%的患者在40岁前确诊。随着全球范围内发病率的增加，罹患子宫内膜癌的年轻女性数量呈不断上升趋势。这类患者不仅未面临绝经，或仍具有生育功能和要求，身体一般状况较好，常常不伴有高血压、糖尿病等慢性疾病，其临床分期更早、组织学分化良好。

年轻子宫内膜癌患者相对老年患者来说，常常有更多的心理诉求，她们往往更加关注治疗后的生存质量。未完成生育的患者往往希望能够保留生育功能，而已完成生育的患者则担忧术后因失去雌激素的保护而加速衰老，出现围绝经期症状等，因而渴望在手术过程中能够保留一侧或双侧的卵巢功能。临床医师诊治过程中应关注这些诉求，充分将患者意愿融入临床决策的过程之中。

二、卵巢切除对内膜癌患者生存质量的影响

卵巢具有生殖、内分泌两大功能，卵巢合成及分泌的激素主要是雌激素、孕激素和少量雄激素，这些激素不仅在维持女性第二性征、保持正常生殖系统功能、维持正常功能等方面发挥重要作用，而且还具有调节水钠平衡、调节脂质代谢、维持正常骨质等一系列代谢功能。此外，卵巢还会分泌一些多肽激素、细胞因子以及生长因子。因此，具有正常的卵巢功能对未绝经女性而言异常重要。

手术绝经与自然绝经有两个明显区别：其一手术绝经患者术后激素水平陡然下降，而不是缓慢下降；其二，手术后患者同时失去了卵巢的全部内分泌功能，而正常女性自然绝经后卵巢仍可以分泌部分雄烯二醇和睾酮，能够在外周转化为雌激素，发挥一定的补充作用。因而手术绝经患者症状往往更为严重，难以为年轻患者所接受。常见并发症如下：

1、血管舒缩症状 主要表现为潮热、出汗，是绝经期最重要的症状之一。与自然绝经相比，手术绝经的患者血管舒缩症状发生更早、更严重。

2、心血管疾病发病率上升 心血管疾病是65岁以上妇女首要死亡原因，但是绝经前女性少见心血管事件的发生，原因在于雌激素对心血管系统有一定的保护作用。卵巢切除后心血管事件的发生率明显上升，一项meta分析报道手术绝经后妇女心血管发生风险为正常同龄女性的2.62倍^[1]。而另一项美国护士研究计划报道切除双侧卵巢后妇女致命性心梗发生风险增加2.2倍^[2]。

3、骨质疏松发生率升高 卵巢切除后，性激素水平下降会导致骨质丢失，研究报道双侧卵巢切除18个月后，骨质丢失可达20%。这种现象发生得越早，对患者晚年骨密度影响越大，增加患者老年后骨折的风险^[3]。

4、神经系统和认知功能改变 研究表明对于手术绝经的患者来说，绝经年龄与认知功能的下降显著相关，而在正常绝经女性中则没有这一现象^[4]。此外，手术绝经可能增加阿尔兹海默病、帕金森病的发生率。

5、性功能改变 卵巢切除术后的女性阴道萎缩、干涩，带来性交痛等问题。另一方面患者性欲下降，性生活体验下降。

三、子宫内膜癌保留卵巢的安全性

子宫内膜癌切除双侧卵巢是标准手术的步骤之一，其理论基础有以下两点：①宫腔通过输卵管与卵巢相连，肿瘤细胞可能因此发生卵巢的微小转移，术中肉眼无法判断，需要依靠术后病理；②长期雌激素刺激是子宫内膜癌发病机制之一，保留卵巢后，卵巢会继续分泌雌激素，增加术后复发风险。但是究竟卵巢切除是否影响年轻子宫内膜癌患者的预后还需要看大样本临床研究的数据。

1、子宫内膜-卵巢双癌的发生率

由于年轻子宫内膜癌患者例数较少，因此不同研究者所报道的子宫内膜-卵巢双癌发生率也不尽相同。Walsh等^[5]纳入了102例24-45岁之间的年轻内膜癌患者，发现双癌26例（25%），其中4例患者术中探查卵巢外观正常。作者挑选了16例IA或IB期，术中卵巢外观正常的患者，为其保留了双侧卵巢，经过中位时间13个月随访，有3例因为附件区发现异常进行再次手术切除，其中1例证实为卵巢癌Ic1期。Evans等^[6]报道45岁以下子宫内膜癌患者，子宫内膜-卵巢双癌发生率为11%，而45岁以上患者仅为2%。Navarria等^[7]报道，45岁以下患者双癌发生率为14%，45岁以上患者为2%，与Evans报道相似。由此可见，年轻患者发生卵巢转移或发生子宫内膜-卵巢双原发癌的概率高于45岁以上患者，而且即使卵巢外观正常也有几率漏诊。上述文献提示，若选择为年轻患者保留卵巢，势必要承担一定的风险。Lee等^[8]在260例子宫内膜癌中发现19例（7.31%）双癌，但该作者强调，对于术前、术中均未发现宫外转移高危因素的患者而言，并发卵巢恶性肿瘤的概率仅为0.97%（2/206），在保留卵巢前进行详细的术前、术中评估或许能够降低这种风险。

2、保留卵巢对预后的影响

Wright等^[9]回顾性分析美国东部3269例45岁以下的子宫内膜癌患者，其中402例患者于术中保留卵巢。术后随访5年后发现是否保留卵巢对IA期患者来说总生存期与肿瘤特异生存期均无显著差异。此后Matsuo等^[10]基于美国国立癌症研究所SEER数据库又进行了一个样本量更大的研究，共纳入I期子宫内膜癌患者86005例，其中50岁以下保留卵巢1242例。结果发现保留卵巢的患者10年总生存率甚至高于不保留组（分别为95.6%和93.7%），分析原因可能由于选择保留卵巢的患者相对更年轻、身体素质更好。Lee等^[11]在韩国纳入了176例保留卵巢的患者进行观察，发现不论是无复发生存期还是总生存期，卵巢切除与保留之间无明显差异。Koskas等^[12]在法国进行了一项队列研究，共纳入40岁以下的低级别子宫内膜样癌保留卵巢患者101例，结果同样认为保留卵巢不增加疾病相关的死亡率，因此认为严格挑选适宜的患者，保留卵巢是安全可行的。然而也有持不同意见者，Richter等回顾20例45岁以下保留卵巢的患者，发现对IA期患者来说，双侧卵巢切除术能获得更长的无病生存期，在此基础上的全面分期手术更倾向于使患者获益。

国内亦有子宫内膜癌保留卵巢的相关临床研究报道。李林^[13]等收集40岁以下I期子宫内膜癌保留卵巢患者20例，分析其临床预后无显著差异，认为保留卵巢对年轻IA期、分化程度良好的子宫内膜样腺癌患者的生存无显著影响。王佳^[14]等纳入10篇中、英文队列研究进行meta分析，最终得出结论认为，年轻早期子宫内膜癌保留卵巢与切除卵巢患者的5年肿瘤复发率分别为2.58%和4.43%，差异无统计学意义；两者的5年总生存率分别为96.00%和96.51%，差异也无统计学意义，因此认为年轻早期子宫内膜癌患者行保留卵巢的手术，对其预后无明显影响。王丽^[15]等纳入18-51岁子宫内膜癌患者105例，分为全切除组、卵巢保留组、卵巢保留+放疗组与卵巢保留+放疗+激素组，给予相应初始治疗。其保留卵巢方法为术中探查卵巢无异常的患者，保留一侧卵巢，充分分离卵巢并保护好卵巢血管，将卵巢移位至腹外斜肌筋膜下方，距照射上野5cm以上。结果发现卵巢保留之后附加放疗者5年生存率显著高于未接受放疗者，而术后激素添加治疗也不影响总生存期，且卵巢保留显著减少皮肤粗糙、肥胖、多汗、烦躁等症状的发生。这提示我们不仅I期患者可以保留卵巢，II期甚至III期患者若术中排除卵巢转移，或可通过卵巢移位+放疗的方式实现卵巢保留。

另一个不可忽视的问题是部分年轻子宫内膜癌为Lynch综合症患者，其卵巢双癌发生率及远期卵巢癌发生率都显著升高，这类患者不适宜于保留卵巢。目前我国对于Lynch综合症基因筛查时间长、费用高昂，尚未得到普及，因此在决策前应注意详细询问家族史，若患者亲属有卵巢癌、子宫内膜癌、结肠癌等病史，选择保留卵巢手术应更加慎重。

四、适应症

目前年轻女性子宫内膜癌保留卵巢功能安全性的有关证据不足，但综合国内外研究结果和专家共识，早期子宫内膜癌患者保留卵巢功能的适应证为：①患者年龄<45岁；②无癌症家族史（排除Lynch综合征）；③I期高分化子宫内膜样腺癌，排除高危因素（肌层浸润、低分化、LVSI阳性）；④腹腔细胞学检查阴性；⑤术前检查或术中探查未发现可疑腹膜后淋巴结；⑥术中需行卵巢剖探，快速冰冻病理检查，排除卵巢转移；⑦雌孕激素受体均阳性；⑧患者有保留卵巢的迫切需求，并且同意密切随访^[16]。

需要特别注意的是，年轻女性子宫内膜癌手术治疗前与患者积极的沟通十分重要。对要求保留卵巢的患者，在解释保留卵巢的益处的同时一定要告知患者卵巢微转移的风险和雌激素对促子宫内膜癌复发的刺激作用；对切除卵巢患者需让其认识到切除卵巢后心血管疾病、骨质疏松、骨折、认知功能障碍和抑郁发生的风险。在经过患者充分知情同意之后，方可做出相应的手术选择。

五、指南意见

不同指南针对子宫内膜癌保留卵巢给出了不同的意见与论据，下面列出目前最新的指南的推荐意见：

1、美国国立综合癌症网络（NCCN）子宫肿瘤指南2016年第二版^[17]

对于IA-IB期绝经前内膜癌患者来说，随访16年的数据表明保留卵巢是安全的，并不增加癌症相关死亡率。其他研究同样提示早期内膜癌保留卵巢是安全的。

2、国际妇产科联盟（FIGO）2015年报告^[18]

大样本资料显示局限于子宫内膜、G1级的子宫内膜样腺癌患者行保留卵巢手术，术后与肿瘤相关的死亡率无明显增加。

3、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2015年子宫内膜癌会议共识^[19]

子宫内膜癌标准手术方式为子宫及双侧输卵管卵巢切除。对于某些未绝经的患者，需要讨论保留卵巢的问题。年轻的子宫内膜癌患者通常是早期、高分化的类型。因此，为了避免术后暂时的或长期的进入绝经后的激素状态，可以对他们行保留卵巢的手术。几项前瞻性的研究提供了证据支持卵巢保留不影响年轻的早期内膜癌患者的总生存期。但是必须进行严密的临床评估和观察，并且排除卵巢-内膜双发癌。对于年龄＜45岁、高分化、肌层浸润深度＜50%、无卵巢及其他宫外病灶的子宫内膜癌患者可以考虑保留卵巢。保留卵巢的患者建议切除双侧输卵管。不推荐有癌症家族史，患卵巢癌风险高（BRCA突变、Lynch综合征等）的患者保留卵巢。这类患者应进行遗传咨询或基因检测。非子宫内膜样腺癌患者必须切除双侧卵巢。（推荐强度B）

4、美国妇产科医师学会（ACOG）2015年子宫内膜癌临床实践指南^[20]

对于绝经前、希望保留卵巢功能的内膜癌患者，全子宫切除时可以考虑保留卵巢，但是这种决策应该高度个体化，并需要根据年龄、组织学细胞类型和子宫肿瘤特点，对子宫外病灶的风险和潜在复发的风险进行充分评估。

五、结论

长期以来，传统医学模式对于肿瘤患者的治疗主要以控制肿瘤为目的，往往忽视了患者术后的生活质量，随着医学科学技术的发展和人文关怀理念的提升，改善肿瘤患者生活质量的问题逐渐得到重视。现代的医学模式，即心理—社会—生物医学模式，更加注重整体的人，社会的人，对患者进行全面身心的关注。这种模式的转变对促进医学全面发展、促进医学理念的转变有非常重要的意义。当今年轻子宫内膜癌患者卵巢“去”与“留”的争议，实则是医学模式转变所带来的必然。

大量观察性研究数据支持年轻早期子宫内膜癌保留卵巢不影响患者的远期生存，并且显著减少卵巢切除所带来的并发症，皆益于患者术后生理、心理的康复。但是由于缺乏前瞻性随机对照临床试验，临床证据尚不充足，临床医师做出抉择时应充分考虑多方面因素，对于保留卵巢意愿强烈的患者，应告知其获益和风险。术前及术中做好充分临床评估，排除卵巢浸润、高危因素以及Lynch综合征，术前需充分与患者及家属沟通，获得良好的知情同意，术后密切随访，发现卵巢包块应及时处理。最终在患者生存获益和生活质量获益之间寻找平衡点，以患者利益为出发点，结合患者个体情况为其选择较为适宜的治疗措施。