绘真约大咖 | 郑凯教授：了解肺癌EGFR PACC和ex20ins突变，靶向治疗新突破！

肺癌是全球范围内恶性肿瘤中发病与死亡负担较重的疾病。从病理学来看，肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌，其中NSCLC约占 85%。由于肺癌早期临床症状隐匿或不典型，许多患者在初诊时已处于局部晚期或晚期，治疗选择受限且预后欠佳，因此，针对驱动基因的分子靶向治疗成为改善晚期NSCLC患者生存预后的关键策略。表皮生长因子受体（EGFR）是NSCLC中常见的驱动基因之一。在晚期NSCLC患者中EGFR突变的发生率约为 12%，其中中国晚期患者中EGFR突变的发生率则高达 55.9%。在EGFR突变中，P环和αC螺旋压缩（PACC）突变约占 12.5%。随着NSCLC精准治疗的快速发展及EGFR突变谱研究深入，EGFR PACC突变逐渐成为临床关注的焦点。

针对分子检测在EGFR PACC和ex20ins突变肺癌患者靶向治疗中的价值，小编整理了几个问题：1.EGFR PACC突变是指什么？具体包括哪些？2.EGFR PACC突变NSCLC患者的治疗现状如何？3.伏美替尼治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的疗效具体如何？4.为何共识强推荐EGFR ex20ins的检测方法优先NGS？5.指南针对晚期EGFR ex20ins NSCLC患者有哪些药物推荐？

绘真：1.EGFR PACC突变是指什么？具体包括哪些？

郑凯教授：

近年来，随着NGS广泛应用于临床，研究学者发现肺癌的EGFR突变相较以往变得更加复杂。与基于PCR平台检测不同，NGS可以发现一些少见突变，而且这些突变的位点也更广泛。2021 年，美国MD安德森癌症中心基于EGFR激酶结构域的空间特征，将EGFR突变划分为四大类，包括经典样突变（如19号外显子缺失、L858R）、T790M样突变（如T790M）、PACC突变和20号外显子插入突变。

EGFR P环和αC-螺旋压缩（PACC）突变是一种全新的非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR突变亚型，在所有EGFR突变NSCLC中，占比约为 12.5%。这个比例看起来不算高，但如果结合我国每年新增106万肺癌患者的数据来推算，每年新出现的EGFR PACC突变晚期NSCLC患者可达3.75万人，由此可见，发病规模其实不容忽视。

PACC突变主要涉及外显子18至21区域，常见亚型包括原发性的G719X、S768I、L747P/S、V769L、E709_T710delinsD和继发性的C797S、L792H、G724S、L718X、T854I等等。这些突变能引发ATP结合口袋内表面与αC-螺旋区C端末端的空间构象重塑，进而改变EGFR与靶向药物的结合模式，为癌症靶向治疗研究与临床策略制定提供了全新的理论依据和研究方向。

绘真：2.EGFR PACC突变NSCLC患者的治疗现状如何？

郑凯教授：

EGFR PACC突变所发生的区域，对靶向药物与ATP口袋结合至关重要。正常情况下，酪氨酸激酶结构域通过与ATP的结合激活信号通路，P环是ATP结合的重要结构，αC-螺旋则帮助维持激酶的稳定性。然而，PACC突变会改变ATP口袋结构，使这些区域发生构象变化，如P环的方向偏移或αC-螺旋的压缩，导致药物亲和力显著下降，削弱疗效。

但二代TKI不与P环相互作用，并在疏水裂隙中保持相互作用点，因此PACC突变NSCLC对二代TKI较为敏感，但对于三代TKI疗效有限。2021 年，研究者在首次提出PACC突变概念时，通过系统性回顾 2011-2020 年NSCLC患者病例数据发现：在接受不同代际TKI治疗的PACC突变患者中，使用二代TKI的患者治疗至失败时间（TTF）长达 21.7 个月，显著优于一代TKI的 10.0 个月及三代 TKI的 4.1 个月。此外，2024年一项关于TKIs对携带罕见EGFR突变患者疗效的系统综述在Journal of Thoracic Oncology杂志上发表，显示对于PACC突变，二代TKI的缓解率高于一和三代，分别为 59.6%、37.2% 和 46.3%。但有研究显示患者使用二代TKI治疗的安全风险不容忽视。

目前，NCCN指南针对EGFR S768I或G719X突变患者的一线治疗，推荐首选阿法替尼或者奥希替尼，其他还推荐了达可替尼、厄洛替尼或吉非替尼。此外有研究显示，伏美替尼对EGFR PACC突变患者的疗效可观，且安全性良好，包括脑转移患者。因此，《EGFR PACC突变晚期非小细胞肺癌诊疗专家共识（2025版）》指出，对于EGER PACC位点突变的晚期NSCL患者，基于目前证据，可考虑将伏美替尼作为一线治疗选择。此外，《中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南（2025版）》推荐，对EGFR PACC突变的NSCLC脑转移患者的一线靶向治疗，可考虑高剂量伏美替尼治疗。

绘真：3.伏美替尼治疗EGFR PACC突变NSCLC患者的疗效具体如何？

郑凯教授：

FURTHER研究是首个针对EGFR PACC突变的全球多中心随机对照研究，评估了伏美替尼在未接受过TKIs治疗且伴有EGFR PACC突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究共纳入了 60 例患者，分为 160 mg每日一次（qd）和 240 mg qd两个剂量组。78.3%的患者在入组前未接受过针对转移性疾病的全身治疗。

2025 世界肺癌大会（WCLC）上，FURTHER研究的更新数据亮相。相较于 2024 WCLC公布的初步结果数据，本次更新结果发现，伏美替尼 240 mg剂量组患者的最佳客观缓解率（ORR）仍然维持在 81.8%。经BICR评估的 240 mg和160mg组的确认ORR则分别由先前报道的 63.6% 和 34.8%，进一步提升至 68.2% 和 43.5%。此外，伏美替尼在脑转移人群中也显示出良好的中枢神经系统（CNS）抗肿瘤活性，再次证明了其高效穿透血脑屏障的能力，体现了在治疗脑转移方面的临床价值。

在安全性方面，患者主要发生的不良事件以腹泻、皮疹为主，大多数不良事件为1-2级，可以得到缓解或解决，不会导致患者剂量终止而进一步影响治疗。

绘真：4.为何共识强推荐EGFR ex20ins的检测方法优先NGS？

郑凯教授：

EGFR 20号外显子插入突变（ex20ins）在中国NSCLC人群中的发生率约为 0.3%-2.9%，占中国EGFR突变NSCLC患者的 2%-5%。

EGFR ex20ins以α-C-螺旋附近密码子761与775之间框内插入和（或）复制为特征，进而导致EGFR通路激活。插入位点与氨基酸序列的复杂性造就了EGFR ex20ins的强异质性，变异类型众多，目前已报告检出 200 余种，并且不同变异形式在治疗方案选择和疗效反应方面可能存在差异。

对于EGFR ex20ins NSCLC患者，传统EGFR-TKIs仅对极少数亚型有效，约占EGFR ex20ins的5.1%，如A763_Y764insFQEA和A763_Y764insLQEA，而对大部分亚型治疗无效。因此，肺癌患者通过基因检测，明确EGFR ex20ins具体突变亚型，个性化地决策靶向治疗方案尤为重要。

专家共识强调：EGFR ex20ins的检测方法优先推荐NGS。另外共识指出：基于PCR的检测，对于肺癌驱动基因的检测存在漏检风险，包括可能漏检大量的EGFR ex20ins类型，需要进行迭代升级。对于PCR检测驱动基因全阴性的患者，建议在条件允许的情况下使用NGS进行复检。

绘真：5.指南针对晚期EGFR ex20ins NSCLC患者有哪些药物推荐？

郑凯教授：

对于晚期EGFR ex20ins NSCLC患者的一线治疗，2025CSCO指南I级推荐埃万妥单抗联合化疗。今年 2 月份，NMPA批准埃万妥单抗联合卡铂和培美曲塞，用于经检测确认携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。研究显示，与单独化疗相比，埃万妥单抗联合化疗可使患者中位无进展生存期（PFS）由 6.7 个月延长至 11.4 个月，并使患者疾病进展或死亡风险降低 60% 以上，ORR由 47% 提升至 73%。

对于后线治疗，I级推荐舒沃替尼，III级推荐埃万妥单抗单药治疗。早在 2023 年 8 月份，舒沃替尼就已获NMPA批准，用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。今年 7 月份，FDA快速批准舒沃替尼，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展的EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，是目前全球首个且唯一在美获批的EGFR ex20ins NSCLC国创新药。