2014年血脂领域研究进展:胆固醇理论回归

2015-01-23 CMT 中国医学论坛报

IMPROVE-IT研究:降胆固醇是“硬道理” IMPROVE-IT研究显示,依折麦布+辛伐他汀与辛伐他汀单药相比,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)平均水平降低23%(53.7mg/dl对69.5mg/dl),7年主要终点事件发生率降低6.4%。该研究再次证实了胆固醇理论,不管是何种药物或何种机制,只要降胆固醇就可获益。 复旦大学附属中山医院葛均波院士、戴宇翔医师认为,该研究强

IMPROVE-IT研究:降胆固醇是“硬道理”

IMPROVE-IT研究显示,依折麦布+辛伐他汀与辛伐他汀单药相比,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)平均水平降低23%(53.7mg/dl对69.5mg/dl),7年主要终点事件发生率降低6.4%。该研究再次证实了胆固醇理论,不管是何种药物或何种机制,只要降胆固醇就可获益。

复旦大学附属中山医院葛均波院士、戴宇翔医师认为,该研究强化了LDL-C的替代终点地位,为前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂的研发展示了良好前景;对《美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次报告》放弃LDL-C目标值的立场及目前指南唯他汀独尊的观点形成了挑战;在一定程度上冲击了他汀类“一枝独秀”的局面。

Q华中科技大学同济医学院附属协和医院苏冠华医师:IMPROVE-IT研究结果是否也从另一个侧面说明了LDL-C目前的靶目标70mg/d还有进一步下降的空间?该研究对降胆固醇治疗策略有怎样的影响?

A中国人民解放军总医院叶平教授:IMPROVE-IT研究在心血管获益方面的结论为:第一,依折麦布作为非他汀类药物在他汀基础上可以带来动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)二级预防的更多心血管获益;第二,更低的LDL-C水平(降至54mg/dl)仍可有心血管获益,并且安全性良好。

何种手段降低胆固醇水平能够防治ASCVD?IMPROVE-IT研究首次显示,他汀单药治疗、依折麦布/他汀联合治疗显著降低LDL-C,从而显著减少心血管终点事件。那么,他汀类药物,或依折麦布联合他汀类治疗带来的心血管获益是源于其降LDL-C的作用,还是某种药物独特的作用(降脂外作用)?2012年发表的孟德尔随机对照研究分析了312321例患者长期暴露于低LDL-C相关6个基因的9个多态性的冠心病风险,由基因多态性导致的LDL-C每降低1mmol/L,冠心病风险下降54.5%,显著优于他汀治疗LDL-C每降低1mmol/L,冠心病风险下降21%,首次从遗传学角度阐述了LDL-C与心血管病的关系。2014年发表的研究显示,单独携带NPC1L1(依折麦布作用靶点)、或HMG辅酶A还原酶(他汀作用靶点)基因多态性导致的低LDL-C状态与冠心病风险降低呈线性关系,携带双基因多态性者冠心病风险下降具有累加效应,从遗传学角度支持他汀联合依折麦布降低LDL-C、进一步降低心血管事件的研究结果,充分说明能够降低胆固醇水平的治疗即可减少心血管事件风险。

ASCVD二级预防,LDL-C是否低一些更好?他汀问世的20年间,其研究一再将LDL-C推向更低的水平,无论从心血管获益还是安全性方面,一再地证明了“低一些更好”的理念。胆固醇治疗研究者协作组(CTT)荟萃分析26项以心血管事件为终点的他汀研究,结果显示,无论基线LDL-C水平如何,只要降低1mmol/L的LDL-C,就可以带来21%的心血管获益。其中PROVE-IT研究表明,LDL-C在62mg/dl以上的范围内与心血管获益仍呈线性相关关系。

如果继续降低LDL-C水平可否继续保持与心血管获益的线性关系,还是像血压和血糖一样存在“J”型曲线是降脂领域中的关注焦点。IMPROVE-IT研究中LDL-C达到54mg/dl仍然可以在ASCVD的二级预防上获益。同时,并未因进一步降低LDL-C出现不良反应的增加,为未来开发新型降胆固醇药物、进一步降低LDL-C治疗的安全性奠定了基础。

如何选择ASCVD二级预防的优化策略级预防的优化策略??近年血脂异常防治指南(建议)中防治ASCVD的LDL-C目标水平趋于更低。更严格的LDL-C管理需要更为有效且安全的降脂方案。他汀作为抗动脉粥样硬化治疗的基石无可撼动。然而,近期DYSIS-China研究显示,接受他汀治疗的总体达标率为61.5%,而冠心病患者的达标率仅44.1%。他汀治疗剂量倍增带来LDL-C水平的进一步降幅仅为6%,而剂量倍增,特别是高剂量他汀可能带来安全性和耐受性的问题。IMPROVE-IT研究印证了他汀加用依折麦布降胆固醇的增效作用。对于常规他汀剂量治疗LDL-C未能达标的ASCVD患者,依折麦布联合他汀是未来降脂治疗的优化选择。

Q江苏省人民医院王向明医师:IMPROVE-IT研究中主要转归终点事件只计入随机分组后的首次事件,其后发生的心血管事件不纳入结果分析。因此,本研究中两组各有42%的受试者在研究结束前停止试验用药,这对研究结果的可靠性是否有影响?

该研究的对象为急性冠脉综合征(ACS)患者;其结论能否推论到稳定性心绞痛或高LDL-C水平合并存在心血管极高风险的人群中,个人认为值得商榷。请问专家怎么看?

A上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授:IMPROVE-IT研究的循证医学价值是第一次证实了LDL-C<70mg/dl的患者应用他汀降低LDL-C仍可获益;其临床指导价值是,就目前而言,ASCVD二级预防LDL-C54mg/dl这A一值可能是降胆固醇最大获益的阈值。

只计入随机分组后的首次发作事件对研究可靠性没有影响,理由如下:①已知的大多数他汀临床研究均是比较分组后的两组首发事件的发生率,但随访至研究结束。②有研究表明,如果首发事件降低,其后的事件发生率也是降低的,而且降低幅度更大,例如TNT研究。

IMPROVE-IT研究结论能否推论至稳定性心绞痛?我的回答也是“值得商榷”。是否所有的ACS患者/所有的稳定性心绞痛患者均需把LDL-C降低至53或54mg/dl,更值得商榷!

如果ACS或稳定性心绞痛患者属高龄,或伴糖尿病,或无出血性卒中史,其LDL-C降至53或54mg/dl可进一步获益。反之,年龄小于65岁、无糖尿病的ACS患者或不稳定性心绞痛患者,其LDL-C降至(或接近)70mg/dl即可,有出血性卒中史的患者更是如此。

降脂新药PCSK9抑制剂炙手可热

陆国平教授介绍,PCSK9抑制剂已成为血脂领域研究的新热点。目前已知,PCSK9抑制剂具有强大的降胆固醇作用,可降低LDL-C50%~70%。

2014年美国心脏病学会(ACC)年会发布了2项有关PCSK9抑制剂evolocumab(AMG145)、为期12周的3期临床试验LAPLACE-2和GAUSS-2,2014年欧洲心脏病学会(ESC)年会公布的ODYSSEY系列研究更是为该领域的研究增添了新证据。

PCSK9抑制剂为不耐受有效剂量他汀治疗的ASCVD患者提供了有效治疗选择。临床实践中,他汀治疗相关的副作用远高于临床研究中的发生率,可高达10%~20%。在此情况下,可选择肠道胆固醇吸收抑制剂,但依折麦布仅可降低LDL-C水平幅度达20%左右,对于ASCVD二级预防的LDL-C目标值而言(<70mg/dl),或对于大多数ASCVD二级预防患者而言,LDL-C水平20%左右的降幅是不够的。GAUSS-2研究表明,evolocumab140mg/2周组和420mg/月组治疗12周时LDL-C水平分别较基线下降56%和53%,而依折麦布组这一比例为18%和15%。

临床上家族性高胆固醇血症患者尽管使用大剂量他汀,或他汀联合肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布,但LDL-C水平仍无法达标。ODYSSEYFHⅠ和Ⅱ研究显示,应用PCSK9抑制剂alirocumab可降低LDL-C水平49%。ODYSSEYCOMBOⅡ研究结果显示,应用最大耐受剂量他汀、血脂控制仍不理想的心血管高危患者接受alirocumab与接受最大耐受剂量他汀+依折麦布患者的LDL-C水平,分别较基线降低50.6%和20.7%;52周时,alirocumab组LDL-C仍较基线降低49.5%。

Q上海长海医院张征医师:在2014年,PCSK9抑制剂的强效降脂作用和安全性得到证实,这类药物的前景如何?未来有没有可能取代他汀成为降LDL的一线治疗药物?

苏冠华医师:PCSK9抑制剂能否与他汀一起联合治疗冠心病/急性冠脉综合征,是否有相关研究正在进行?

A陆国平教授:尽管他汀类药物是目前ASCVD一级和二级预防中的基石药物,其获益主要与其降低LDL-C水平的程度成比例,但目前对于ASCVD患者最佳的LDL-C阈值水平仍然未知。PCSK9抑制剂强大的降胆固醇作用为研究或探索最适LDL-C水平提供了强有力的手段。

PCSK9抑制剂是家族性高胆固醇血症患者的福音,至少对杂合子家族性高胆固醇血症患者而言是如此;对于应用最大耐受剂量他汀、血胆固醇控制仍不理想的患者也是如此。

PCSK9抑制剂研究目前缺少循证证据,即PCSK9抑制剂降低胆固醇治疗是否可降低ASCVD事件,或在他汀治疗基础上联合PCSK9抑制剂降低胆固醇治疗,是否有更大的获益?另外,PCSK9抑制剂半衰期较长,且为注射用药,潜在的不良反应A尚不明确,特别是长期应用的安全性值得关注。

好在有关其硬终点和安全性的4项临床研究正在进行中,如预计纳入28000例患者的PROFICIO研究,预计2017-2018年将陆续有结果公布。

上海交通大学医学院附属瑞金医院施仲伟教授:虽然PCSK9抑制剂的强效降脂作用和安全性已反复得到证实,但评价其对主要临床终点事件影响的大型试验还在进行中,因此至少目前还不可能取代他汀成为降LDL-C的一线药物。即使这些试验获得阳性结果,也不会达到“取代”,因为这些试验的设计都是以他汀为基础用药,评价加用PCSK9抑制剂能否进一步获益。迄今为止,在能够耐受他汀的患者中,没有大型试验尝试头对头比较他汀与PCSK9抑制剂的临床疗效。

IMPROVE-IT研究会使美国食品与药物管理局(FDA)增强其基于“中间终点”批准新药上市的信心。PCSK9抑制剂价格昂贵、使用不便,我的观点是,即便上市,其适应证也限制在“拾遗补缺”。对于有他汀适应证但因有禁忌证等而不能使用他汀的患者,PCSK9抑制剂将是一种“取代”或“替代”。

葛均波院士、戴宇翔医师:PCSK9抑制剂能否在降低LDL-C水平的基础上带来临床获益,是我们更值得期待的关键问题。正在进行的FOURIER研究将给我们带来答案,该研究可能将成为第一项有关PCSK9抑制剂临床终点的试验,旨在探讨确诊心血管病的患者在他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂治疗的有效性与安全性,预期将于2018年2月份结束。若该研究结果证实通过联合应用PCSK9抑制剂与他汀可以进一步降低心血管终点事件的发生率,将会为此类药物的临床广泛应用奠定扎实基础。

多国指南:立足国情、博采众长

美国指南

陆国平教授介绍,2014年美国国家脂质协会(NLA)制定的指南最重要的目标是协调过去所发布的血脂异常管理指南,其证据来源为随机对照研究,包括主要终点研究、亚组分析和队列分析,以及流行病学、机制和基因学研究等。

其亮点是继续沿用ASCVD的名称,以降低ASCVD风险为干预目的;强调动脉粥样硬化是ASCVD事件的关键环节,生活方式改善是基石,他汀治疗是主要手段,临床决策应以患者为中心。该指南危险分层的观点、保留LDL-C目标值的阐述,为临床医生的医疗实践提供了明晰的思路和个体化治疗的依据。

该指南提出,致动脉粥样硬化性胆固醇(非HDL-C和LDL-C)水平的高低决定了ASCVD事件发生的多寡。目前已知事件发生最低时的LDL-C水平,是降胆固醇治疗的目标值和目的。该指南以非HDL-C和LDL-C为主要治疗靶点,并将非HDL-C列于首位,有其理由。然而,非HDL-C主要是LDL-C及极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的总和,而其中的LDL-C约占致动脉粥样硬化脂蛋白的75%,其携带的胆固醇约占血总胆固醇的70%左右。所以,以非HDL-C和LDL-C为主要治疗靶点,应将LDL-C列于首位。当LDL-C达标,而非HDL-C没有达标,实际上是其中的VLDL-C没有达标,此时再降低VLDL-C就可使非HDL-C达标。这有助于临床医生对进一步降低心血管剩余风险的认识。

英国指南

英国国家卫生与临床研究院(NICE)公布的新指南,主要针对有或无心血管疾病以及伴糖尿病和慢性肾脏病(CKD)的人群,内容涉及CVD的风险评估,CVD一、二级预防的调脂治疗。

该指南对伴不同类型糖尿病和不同阶段CKD人群的风险评估及CVD一、二级预防的调脂治疗作了特殊说明和限定,这有助于临床医生对疗效和安全性的掌控。

该指南推荐的高强度他汀疗法是:日剂量LDL-C降幅>40%,所有的一级预防患者均推荐阿托伐他汀20mg/d,以后再根据随访调整剂量。这一方案的最大优点是简便,而其问题是,推荐的高强度他汀疗法是其日剂量LDL-C降幅>40%,但随访目标是非HDL-C降幅超过40%。这二者毕竟还是有区别的靶标,个人认为应保持其同一性。

中国专家建议

《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》是针对2013年美国《降低成人心血管病风险胆固醇治疗指南》发出中国专家的声音。其核心是,不能盲目照搬欧美国家的指南,应根据我国的实际情况,制定适合我国血脂异常患者的ASCVD一级预防和二级预防的治疗策略。

Q多位医师提到,希望请专家介绍《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》的亮点

A陆国平教授:该建议亮点1,强调LDL-C作为主要干预靶点。同时,近年来日益增多的证据显示,VLDL-C与ASCVD的发病风险也密切相关,因而VLDL-C应成为降胆固醇治疗的另一个可能目标。LDL-C与VLDL-C统称为非HDL-C,二者包括所有致动脉粥样硬化性脂蛋白中的胆固醇,因此非HDL-C可作为LDL-C的替代指标。

亮点2,坚持降胆固醇治疗目标值得设定。设定降胆固醇治疗目标值并A以此为导向进行药物治疗为广大临床医生所熟悉和广泛应用,且行之有效,而且并无证据表明取消降胆固醇治疗目标值具有优势。基于现有流行病学和临床研究,根据患者整体心血管风险水平确定适宜的降胆固醇目标值实用且合理。明确治疗目标值,有助于临床医生根据患者基线胆固醇水平选择适宜的药物种类与剂量,保证治疗有效性的同时最大程度降低治疗相关不良反应风险与治疗费用。

亮点3,我国整体人群的ASCVD风险水平和平均胆固醇水平低于欧美国家居民,且我国患者对于大剂量他汀类药物治疗的耐受性较差,中等强度他汀类药物治疗可使大多数患者LDL-C达标,因此不推荐我国患者常规选择大剂量高强度他汀类药物。

现行的《2007年中国成人血脂异常防治指南》根据有无危险因素与ASCVD,对血脂异常患者进行危险分层,这是综合考虑我国居民中血脂异常的流行病学特征与现有临床研究证据后而制定的,仍应作为我国当前血脂管理的基本准则。

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    2015-01-24 lovetcm

    此一时彼一时呀

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