Nature:肠菌真能增加“肠动力”!科学家首次揭示,肠道微生物可通过激活肠道神经元,感应肠道环境,调控肠道蠕动

2020-04-01 奇点糕 奇点网

这几年,膳食纤维特别火,这个以前被认为是“无营养价值”的物质,一下子登上了“养生好物”的宝座。要说膳食纤维有什么用,大家一定会第一时间想到促进肠道蠕动,

这几年,膳食纤维特别火,这个以前被认为是“无营养价值”的物质,一下子登上了“养生好物”的宝座。要说膳食纤维有什么用,大家一定会第一时间想到促进肠道蠕动,肠道蠕动是吸收营养和排泄的重要过程,要是肠道蠕动有问题,人就会浑身不舒服。

那么,肠道蠕动是由谁支配的呢?大家应该知道答案,是肠道神经。可如果再往前追溯一步,是谁支配了肠道神经?奇点糕的答案是:肠道微生物。

这个答案来自于最近发表在《自然》杂志上的一项研究。英国弗朗西斯·克里克研究所的研究人员发现,肠道微生物会激活肠道神经元的转录因子AhR(芳香烃受体),使得神经元能够响应肠腔环境,指挥肠道蠕动。这也是首次,研究人员证明了肠道神经元如何利用AhR来感知微生物的存在和调节肠道蠕动。

图片来源:pixabay.com

过去的研究指出,除了基因之外,肠道微生物和饮食也是肠道组织的重要调节者。肠道微生物的减少和失调会导致肠神经元的兴奋性降低,运动程序发生改变,延长肠道传输时间(ITT)。

但尽管有这些发现,肠道微生物调节肠道蠕动的机制还是个谜。研究人员猜想,肠道微生物应该是通过肠道神经相关基因通路来调节肠道蠕动的。因此,研究人员通过RNA测序鉴定了小鼠肠道神经元中,对微生物定植有响应且出现特异性表达增加的基因。

研究人员选择了无特定病原体(SPF)小鼠,且为了尽量消除由于饮食或其他环境因素对基因表达的影响,他们使用了来自两个不同供应商的小鼠(Crick和Bern)。

对两组小鼠的差异表达基因分析确定了254个在SPF小鼠结肠神经元中表达增加的基因。与小肠相比,结肠中神经元信号要强得多,表明肠道神经网络具有“肠段特异性转录”。

肠道神经网络的“肠段特异性转录”

为了更好的表征微生物对肠道神经网络形成的作用,研究人员对比了无菌小鼠小肠和结肠神经元的转录组,有122个基因在结肠神经元中表达增加。SPF小鼠的“肠段特异性转录”特点在无菌小鼠中有一定程度上的相似。

这表明,不同肠段的特异性转录特征与微生物本身的定植没有太大关系,而可能是微生物激活的关键分子途径介导的。

为了确定这些途径,研究人员又对比了SPF小鼠和无菌小鼠的结肠神经元转录组,鉴定出了25个在SPF小鼠中转录水平相对更高的基因。有3个基因:Ahr、Dand5和Prr5是在肠道微生物定植后,在结肠神经元中表达显着增加的。

这3个基因中,Ahr是最受研究人员关注的,因为它编码的转录因子的活性受饮食、多种微生物和内源代谢产物的调节,还在肠上皮细胞和免疫细胞稳态中起到重要作用。

那么究竟是不是Ahr呢?免疫染色实验表明,在SPF小鼠结肠中,Ahr主要在外肌层神经元中表达,回肠的远端也有微弱的表达,而十二指肠和空肠的肌层神经元中则没有显示有Ahr的表达。

在抗生素治疗后,小鼠结肠中的Ahr表达也变弱了,再进行粪菌移植后,Ahr表达又得到了恢复。

回肠、十二指肠和空肠都属于小肠,结肠属于大肠,我们知道,肠道微生物主要分布在结肠中,小肠和直肠中都很少。因此,这个实验结果表明,肠神经元中Ahr的表达和肠道微生物分布是有关的。

接下来,研究人员鉴定了Ahr的潜在靶基因,通过定量实验和逐一的对比,最后确定了Ahr的配体Cyp1a1是Ahr的靶基因,它在肠道神经元中由Ahr依赖性诱导。

在对照组(左)与Ahr组(右)中,Cyp1a1与Ahr结合的荧光染色对比

反向追寻“源头”找到了AhR,那么AhR确定能够调节肠道神经网络,进而影响肠道的生理过程吗?

为了验证,研究人员敲除了小鼠肠道神经元的Ahr基因,大约四周后,和对照组相比,小鼠肠道神经元的数量、形态和神经化学特性基本是相似的,说明Ahr不是神经元存活的必需基因。

但是,敲除组小鼠的ITT延长了,和肠道微生物耗竭的SPF小鼠差不多,这意味着,Ahr负责的是神经元的功能,没有了Ahr,小鼠的肠道蠕动变慢了,缺乏“肠动力”。

后续的体外和体内实验分别证明了,肠道中有Ahr表达的神经元的激活调节结肠的蠕动,以及,通过抗生素消除肠道微生物后,ITT延长,注射携带Ahr的腺相关病毒载体则“力挽狂澜”,又将ITT缩短了。

这样来看,肠道,尤其是结肠中,肠道微生物正是通过激活神经元的Ahr基因,促进肠道蠕动的。

研究人员表示,在肠易激综合征等疾病患者中或是进行相关手术后,肠道运动障碍是非常普遍的,给患者带来很多不便和痛苦。未来,通过可以改变肠道神经元AhR活性的微生物制剂或许可以帮助患者改善症状。

原始出处:Yuuki Obata, álvaro Casta?o, Stefan Boeing, et al. Neuronal programming by microbiota regulates intestinal physiology. Nature. 05 February 2020