Sci Sign:研究揭示高血压-肾病转化机制!

2019-12-13 不详 转化医学网

长期高盐饮食会增加患高血压的风险,进而发展导致心血管疾病和慢性肾脏疾病,但人们对盐引起的血压变化和肾脏损伤的具体机制知之甚少。慢性肾脏疾病有三分之一由高血压导致,影响至少10%发达国家人口,并导致巨大的社会经济负担。

长期高盐饮食会增加患高血压的风险,进而发展导致心血管疾病和慢性肾脏疾病,但人们对盐引起的血压变化和肾脏损伤的具体机制知之甚少。慢性肾脏疾病有三分之一由高血压导致,影响至少10%发达国家人口,并导致巨大的社会经济负担。



长期高血压将造成肾脏不可逆转的器质性损害。 德国科隆大学的Gary Siuzdak课题组对高盐饮食诱导的高血压模型大鼠肾脏组织进行多组学分析,发现肾小球在疾病早期显示出一系列代谢变化,例如脂质分解增加,支链氨基酸耗竭和能量紧张等,因代谢酶丰度变化而导致,提示通过饮食干预代谢能够有效防治高血压引起的肾脏疾病。研究结果于12月10日发表在《Science Signaling》上。

肾脏是负责人体新陈代谢的重要器官,其中肾小球通过尺寸排阻限制血液中的蛋白质大分子,将水分和小分子被动滤出形成原尿。高血压易造成肾脏肾小球损伤,导致以蛋白尿为标志的肾病。研究者对盐敏感的高血压和蛋白尿模型大鼠(Dahl salt-sensitive , DSS)进行多组学分析,发现代谢组学在亚组织结构上先于蛋白组学和磷酸化蛋白组学发生变化。

首先,研究者使DSS大鼠日常摄入4%的过量盐分,7天后仅观察到血压升,随后至21天血压持续上升并伴有肾损伤。通过超高效液-质联用对高盐饮食早期和后期的DSS大鼠非靶向性代谢组学分析,发现高盐处理三周后肾小球中脂质和支链氨基酸发生降解,而肾小管无明显变化。


高血压DSS大鼠肾小球组织损伤和非靶向性代谢组学

接着,研究者对DSS大鼠进行靶向组学分析,发现高盐处理早期肾小球中央碳代谢产物减少,NADH / NAD +和GTP/ GDP比例均下降,提示肾小球中氧化应激产生和能量耗竭。


高血压DSS大鼠肾小球能量耗竭

为了说明肾小球代谢变化如何影响肾脏功能,研究者进行磷酸化蛋白质组学,分析代谢依赖性的信号传导。通过质谱发现在高盐饮食早期,AMPK催化亚基Prkaa2抑制位点磷酸化程度降低以及雷帕霉素复合体mTORC 1 激活蛋白RPTOR的激活位点磷酸化程度上调,说明代谢物的耗竭触发了下游的mTOR和AMPK应激通路,导致细胞骨架结构改变。


磷酸化蛋白质组学揭示代谢产物变化在先于磷酸化信号通路改变

进而,研究者们探索了高盐饮食导致的肾病是由哪些蛋白导致的。对上文样品进行蛋白质组学分析后,发现90种蛋白质含量发生显著性变化,其中支链氨基酸分解代谢途径蛋白支链氨基转移酶BCAT2和己糖激酶1以及脂肪酸转运蛋白ABCD3含量显著上调。


Phonemes 拟合的代谢依赖的磷酸化蛋白组学模型

由于代谢产物发生广泛的分子重排,研究者希望明确代谢物能否对除经典途径以外的蛋白质进行调控,故而使用IBM Watson自然语言处理(NLP)平台来识别与已知的代谢组学扰动相关或被其激活的蛋白质,发现内皮生长因子A(VEGF-A)、转化生长因子β(TGF-β)和细胞粘附蛋白的丰度变化,阐明肾小球器质性变化的物质基础。

最后,作者们探究了以上蛋白改变是否保守,汇总了包括人样本在内的各种蛋白尿模型蛋白质组学数据,结果显示出糖酵解、支链氨基酸代谢和β-氧化途径酶的过表达,与局灶节段型肾小球硬化病人中所得数据一致。


蛋白质-磷酸化蛋白组学共同提示相关途径酶过表达

本研究证明了高盐饮食后代谢物、蛋白质磷酸化和蛋白质之间复杂的变化和相互作用如何驱动肾小球肾病的产生。结合Chakraborty等发现酮体羟基丁酸酯的施用能够减缓高血压和肾病的病程,本文提示饮食干预措施的可能性,可通过燃脂运动、生酮饮食和限制盐分和热量摄入,减少高血压造成肾脏损伤引发糖尿病的风险!

原始出处:

Markus M. Rinschen, Oleg Palygin, Carlos Guijas, et.al. Metabolic rewiring of the hypertensive kidney. Science Signaling  10 Dec 2019:
Vol. 12, Issue 611, eaax9760

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    2020-03-10 楚秀娟
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    2019-12-13 肿肿

    机制研究离临床仍然有距离,不过与临床结合思考,仍然有帮助的,不能仅仅是纯临床思维,转化思维同样重要

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