盘点：帕金森近期重要研究汇总

【1】左旋多巴对帕金森疾病的改善研究

左旋多巴是缓解帕金森病患者临床症状的重要药物，近日研究人员就左旋多巴对疾病本身的治疗效果进行了考察。早期帕金森患者参与研究，随机接受每日3次，每次100mg的左旋多巴+每日3次，每次25mg的甲基多巴肼持续80周（提前治疗组）或先接受40周的安慰剂，随后接受40周的左旋多巴+甲基多巴肼（延迟治疗组）。445名患者参与研究，其中早期治疗组222人，延迟治疗组223人，基线UPDRS得分分别为28.1和29.3分。80周各组UPDRS分别变化了-1.0±13.1分和-2.0±13.0分，无显著性差异，左旋多巴无疾病治疗效果。早期治疗组4-40周，每周UPDRS得分增加0.04±0.23，44-80周为0.10±0.25，延迟治疗组44-80周每周UPDRS得分增加0.03±0.28，表现出非劣性。组间患者运动障碍和左旋多巴相关运动反应无显著性差异。研究认为，左旋多巴联合甲基多巴肼对早期帕金森患者无疾病治疗作用。

【2】帕金森病的潜在抑制剂被发现

在来自小鼠和人组织的体内蛋白质组学实验中，研究人员发现，α-小球蛋白在九个不同位置处是O-GlcNAc化的。这提高了O-GlcNAc可能改变该蛋白质聚集的可能性。这些可能既是神经变性的重要生物介质，也是治疗靶标。最近，研究人员通过化学合成六种位点特异性O-GlcNAc化的α-突触核蛋白变体，扩展了在该领域的研究。研究人员使用各种生化实验来证明，O-GlcNAc通常抑制α-突触核蛋白的聚集，但也可以以位点特异性方式改变α-突触核蛋白聚集体的结构。另外，带有三个O-GlcNAc修饰的α-突触核蛋白可以抑制未修饰蛋白的聚集。原代细胞培养实验还表明，几个O-GlcNAc位点抑制细胞外α-突触核蛋白纤维的毒性，该纤维可能是帕金森病传播的罪魁祸首。研究人员还证明，O-GlcNAcylation可以抑制α-突触核蛋白的侵袭性突变体的聚集，表明目前正在开发的增加这种修饰的疗法可以被应用于具有该突变体的动物模型中。最后，研究人员还表明，O-GlcNAc的泛选择性抗体通常不会识别α-突触核蛋白的这种修饰，这可能解释了为什么目前它仍未得到充分研究。这些结果支持在神经退行性疾病中开发O-GlcNAcylation工具和治疗策略的必要性。

【3】抗癌药物可能有益于帕金森病

α-突触核蛋白（α-syn）的病理积累和聚积是帕金森病（PD）的基础。 但是至今为止，病理性α-syn导致PD神经变性的分子机制尚不清楚。最近，研究人员发现病理性α-syn激活聚（腺苷5'-二磷酸核糖）（PAR）聚合酶-1（PARP-1），而PAR的产生加速病理性α-syn的形成，通过parthanatos导致细胞死亡。PARP抑制剂或PARP-1的遗传缺失阻止了病理性α-syn的毒性。在前馈环路中，PAR将病理性α-syn转化为毒性更大的蛋白。PD患者的脑脊液和脑中PAR水平升高，提示PARP活化在PD发病机制中起作用。因此，旨在抑制PARP-1活化的策略可以作为一种疾病调节疗法，以防止PD中多巴胺神经元的丧失。

【4】NUS1的编码突变导致帕金森病

帕金森病是世界上第二常见的神经退行性疾病。之前已经发现了几种常见和罕见的与PD发病机制相关的遗传风险变异，但主要基于欧洲血统的人群，对汉族人来说，家族性PD的遗传贡献在很大程度上是目前仍然是未知的。在本项研究中，研究人员提出了一项以三人组为基础的研究以探讨de-novoa改变基因与汉族早期PD的关系，进而挖掘中国汉族PD患者人群新的遗传风险基因。研究者对19个三人组（父母和患有早发性帕金森病）（EOPD）的孩子）和20个四人组（父母和他们的两个孩子：一个患有EOPD，另一个是健康的）进行外显子测序，发现12个发生了胚系突变（de novo功能性突变）基因（MAD1L1, NUP98, PPP2CB, PKMYT1, TRIM24, CEP131,CTTNBP2, NUS1, SMPD3, MGRN1, IFI35, RUSC2）。研究发现12个具有新生突变的基因在生物学上相互联系，它们很可能是疾病风险基因。通过对两个独立群组的进一步分析发现NUS1含有更多罕见的非同义变异，随后对果蝇的功能研究证实了其与PD发病机制的潜在联系。在果蝇的功能研究表明，NUS1的丧失可以降低攀爬能力、多巴胺水平、多巴胺能神经元的数量，同时诱导果蝇大脑的细胞凋亡事件。这些结果表明，de novo突变对早发性PD发病机理的影响，并且确定NUS1是PD的一个新的候选致病基因。

【5】Eltoprazine有望成为潜在的帕金森病新药

Elto的领先候选药物eltoprazine（依托拉嗪），是一种口服小分子5HT1A/1B部分激动剂，用于治疗帕金森病（PD）左旋多巴诱导的运动障碍（PD-LID），阿兹海默病的暴力倾向，以及成人注意力缺陷多动障碍（成人ADHD）。左旋多巴是PD最常用的疗法之一，其在人体内被转化为多巴胺，以代替由PD引起的多巴胺损失。由于大脑中的多巴胺神经元丧失，左旋多巴的疗效会减弱，而增加左旋多巴的使用会产生与运动障碍相关的副作用。这些PD-LID非自愿，无法控制，往往是夸张和不稳定的运动，它们与PD症状性的静态，节律性震颤明显不同。PD-LID可能严重致残，使患者无法执行日常生活任务。Eltoprazine曾获得FDA颁发的孤儿药资格，用于治疗PD-LID，目前正处在2b期试验阶段。迄今为止有超过680名受试者服用eltoprazine，其在治疗认知和运动障碍中显示出良好的疗效和安全性。