【Haematologica】奥雷巴替尼联合阿思尼布治疗CML急变期证实可行

慢性粒细胞白血病（CML）是一种克隆性骨髓增殖性疾病，通常使用BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）进行治疗。然而CML也可能从慢性期（CML-CP）进展至急变期（CML BP），在此过程中，BCR::ABL1激酶结构域（KD）的遗传变异（例如T315I、Y253H）和细胞旁路信号通路的异常激活会导致多药耐药，使治疗复杂化并可能导致死亡。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是唯一可能治愈的选择，但对于无法恢复到第二次慢性期（CP2）的晚期疾病患者，移植后复发风险增加。将TKIs与化疗联合使用可以提高疗效，但会增加治疗相关的毒性。因此，促进从CML-BP高效、快速地恢复到CML-CP至关重要。

阿思尼布是一种变构STAMP抑制剂，通过结合豆蔻酰口袋来克服ATP竞争性TKI耐药。奥雷巴替尼是中国开发和批准的第三代（3G）TKI，适用于携带T315I遗传变异的CML-CP和加速期CML（CML-AP）患者，以及对其他TKIs耐药或不耐受的成年CML-CP患者。3G TKIs与阿思尼布联合给药可能产生协同效应。

《Haematologica》近日也介绍了阿思尼布联合奥雷巴替尼在CML-BP患者中的疗效和安全性临床数据，通讯作者为华中科技大学同济医学院附属协和医院黎纬明教授。

病例1

一名51岁男性于2025年1月在初级医院诊断为CML-CP，但伴有淋巴结髓外浸润，因此诊断为髓外急变。患者最初接受伊马替尼（每日400毫克[qd]）治疗并达到血液学缓解。然而2025年3月2日被检测出T315I遗传变异，且淋巴结转移灶表现出淋巴样（T细胞）和髓系原始细胞的混合表型，因此治疗方案改为奥雷巴替尼（40毫克，隔日一次[qod]）。随后的骨髓穿刺（3月10日）显示：原始细胞占样本的28%；复合突变（T315I, E255V, E255K），BCR::ABL1融合基因阳性率为68.32%（通过定量实时聚合酶链反应测定），淋巴结未见变化，表明治疗失败。经过广泛讨论，患者拒绝化疗。2025年3月16日，开始每天密切监测外周血（PB）涂片的原始细胞计数和淋巴结大小变化，同时给予奥雷巴替尼（40毫克，qod）联合阿思尼布（80毫克，每日两次[bid]）。治疗计划是如果此该方案失败，则转为化疗。治疗期间，PB涂片分析显示原始细胞计数逐渐减少。2025年3月27日的随访骨髓穿刺显示，原始细胞降至3%，表明已恢复到CML-CP。此外，淋巴结肿大消失，PET扫描呈阴性。2025年4月4日，患者达到完全细胞遗传学反应（CCyR），BCR::ABL1^IS水平为3.029%。截至2025年6月9日，疾病在CML-CP中保持受控，患者的BCR::ABL1^IS水平达到0.019%。2025年6月19日，患者接受了移植。治疗时间线见下图。治疗期间患者出现3级血小板减少和中性粒细胞减少，通过支持性输血和治疗得以控制，中性粒细胞和血小板计数在7天后恢复正常。

病例2

一名37岁男性表现为白细胞增多，于2023年诊断为CML-CP。初始治疗为伊马替尼（400毫克，qd），但6个月后治疗失败，BCR::ABL1^IS为97.82%。治疗改为氟马替尼（600毫克，qd），但因严重血液学毒性（3级贫血，4级血小板减少）在2024年2月转为达沙替尼50毫克 qd。2024年3月，随访骨髓穿刺显示原始细胞占21.5%。随后治疗方案改为2024年3月5日至11日期间使用泊那替尼仿制药联合DCHG方案。2024年9月，BCR::ABL1 KD突变检测发现T315I遗传变异，BCR::ABL1^IS为65.45%（核型：50, XY, +Y, +9, t(9, 22)(q34 q11.2)x2, +21, +22[18]/46, XY[2]），表明治疗失败。2024年9月，患者参加了一项评估TGRX-678在对既往TKI治疗不耐受或耐药的CML患者中安全性和有效性的临床试验（NCT05434312）。TGRX-678是一种研究中的STAMP抑制剂，初始日剂量为240毫克，后因治疗相关血小板减少降至120毫克。血小板恢复后恢复每日240毫克剂量治疗。2024年12月5日，随访骨髓穿刺显示45%的骨髓原始细胞（核型：XY, +Y, +9, t(9 22)(q34:q11.2)x2, +21, +22[20]）。此外，睾丸浸润和T315I遗传变异的存在表明疾病进展为具有急性髓系特征的CML-BP，导致患者退出试验。2024年12月14日，治疗改为奥雷巴替尼（30毫克，qod）联合BCL-2抑制剂维奈克拉和去甲基化药物阿扎胞苷，但由于血液学不良事件和经济困难（只服用了20天维奈克拉），治疗转为奥雷巴替尼单药治疗。2025年3月，骨髓样本显示原始细胞35%。鉴于所有当前TKI治疗均失败，且患者同时患有严重肺炎和骨髓抑制，无法使用大剂量化疗。由于对治疗耐受性的担忧（既往4级血液学不良事件），于2025年3月12日开始奥雷巴替尼（20毫克，qod）联合阿思尼布（40毫克，qd）联合方案。治疗期间4级中性粒细胞减少复发，但在G-CSF治疗后患者状况有所改善。2025年3月20日，使用骨髓穿刺物进行了流式细胞术分析。检测到约4.5%的异常细胞。2025年4月10日的随访骨髓穿刺显示原始细胞8.5%，BCR::ABL [IS]为96.24%（核型：47, XY, +8, t(9;22)(q34;q11.2)[20]），疾病恢复到CML-CP并保持稳定（2025年5月8日观察到原始细胞2%）。由于经济困难，患者拒绝接受allo-HSCT，于2025年7月18日去世。治疗时间线见下图。

讨论&总结

欧洲白血病网（ELN）指南建议CML-BP患者尽早进行allo-HSCT，最好是在他们达到CP2之后。因此，共识指南提倡强化化疗（联合或不联合TKIs）作为移植的桥接，通常根据突变分析进行个体化调整。然而，强化化疗对部分患者来说无法耐受。

本研究首次证明了联合阿思尼布和奥雷巴替尼在CML-BP患者中的潜在效用。研究结果表明，该方案能以可耐受的不良事件快速恢复至CML-CP，从而促进早期allo-HSCT。在第一个病例中，一名新诊断CML-BP患者对联合治疗反应良好。在第二个病例中，患者患有对奥雷巴替尼和TGRX-678单药治疗均耐药的多药耐药CML-BP，但在奥雷巴替尼中加入阿思尼布后迅速恢复到CP2。这些观察结果表明，针对BCR::ABL1不同位点的双重抑制可能克服传统ATP竞争性TKIs遇到的耐药性。此外，变构配体可能协同增强TKIs的抗白血病活性。

临床前研究表明，阿思尼布与传统TKIs联合使用时表现出协同效应。协同机制可能包括：

•  构象锁定：阿思尼布稳定BCR::ABL1的非活性状态，增强泊那替尼对耐药突变体的结合；

• 克服复合突变：在鼠模型中，阿思尼布+泊那替尼根除了含有T315I的IMP-R克隆（例如T315I+H396R, Y253H）；

•  联合用药抑制了耐药亚群的扩增。Eide首次报道了联合泊那替尼和阿思尼布治疗携带_BCR::ABL1 T315I/E355G_变异的CML-CP患者的有效性。泊那替尼和阿思尼布对_BCR::ABL1_复合突变表现出三层协同机制（构象-占据-信号通路）。

重要的是，泊那替尼和阿思尼布的结合口袋不重叠，允许在临床可达到的浓度下同时饱和。同时靶向两个不同的位点提高了突变屏障，并将体外耐药克隆的出现减少了100倍以上。此外，由于它们不同的药代动力学途径，可以在较低的个体剂量下维持协同疗效，可能降低毒性。与之类似，Hall记录了阿思尼布-博舒替尼联合用药在克服CML-CP患者TKI耐药方面的临床疗效。

多项临床试验（例如NCT03578367, NCT02081378）正在评估阿思尼布联合TKIs在新诊断、既往接受过至少1种其他TKI治疗以及复发CML-AP或-CP患者中的效果。研究表明，阿思尼布联合TKIs在CML-CP/AP患者中提供了快速疗效，但耐受性不如阿思尼布单药治疗。在可能对这种提出的联合治疗有反应的患者亚群中，它提供的一个潜在获益在于更强的疗效（相对于单药治疗），可能防止TKI转换，而TKI转换可能导致治疗耐药突变的发展。

本病例报告首次提供了支持这种联合治疗策略在CML-BP患者中可行性的经验证据，为其在临床试验中的前瞻性评估奠定了合理基础。未来需要进行更大规模的研究来验证这些发现并明确潜在机制。

参考文献

Fang Cheng and Weiming Li. Combined asciminib and olverembatinib in blast-phase chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2025 Dec 11. doi: 10.3324/haematol.2025.289085