蔡林波教授组稿｜李少群：儿童脑干胶质瘤放疗与再程放疗

编者按：脑干肿瘤约占儿童神经系统肿瘤的13.3%^[1]，其中弥漫性内生性桥脑胶质瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）是儿童脑干肿瘤中最常见的一类疾病，约占80%，中位生存时间为9-12个月，预后差，90%以上患者总生存时间不超过2年^[1-4]。典型临床表现为颅神经损害、小脑症状、锥体束征三联征^[5]。放疗是DIPG主要治疗手段，可以改善患者症状而且能延长生存时间^[6-9]。

本期「专家组稿」由广东三九脑科医院蔡林波教授担任执行主编，与广东三九脑科医院李少群医生共同分享《儿童脑干胶质瘤放疗与再程放疗》，为医者和患者提供更多参考。

DIPG放疗相关研究

放疗是目前儿童DIPG标准治疗方案，目前常用的常规放疗剂量为54Gy/30f，1.8Gy/1f。关于DIPG放疗的研究主要集中在提高放疗剂量、对比不同的分割方式或放疗联合系统治疗对生存的影响。但大部分研究的结果并不理想，导致目前DIPG的治疗相对单一。

1 提高放疗剂量、对比不同的分割方式

早在1993年，Roger J等人就尝试让DIPG患儿接受高达72Gy/72f，1.0Gy/1f，每天2次的超分割放疗，但结果不尽人意，客观反应率为53%，1年生存率为38%^[10]。

同样在1993年，美国儿童肿瘤协作组的2期临床研究就尝试化疗联合提高剂量的超分割放疗对DIPG疗效的探索，研究中的受试者接受了66Gy/60f，1.1Gy/1f，每天2次的超分割放疗，受试者的中位生存时间为9个月^[11]。

1999年，Lynda R等人发起的针对DIPG的3期随机对照研究发现超分割放疗相比常规分割放疗，在儿童DIPG患者中没有生存获益^[12]。

2012年Geert O等人对比了初治DIPG患者低分割放疗对比常规分割放疗的队列研究，低分割放疗相比常规分割并未延长DIPG患儿的生存时间，但是可以缩短治疗时间，耐受性良好^[13]。

类似的，2014年的一项随机对照研究对比低分割和常规分割在DIPG的疗效，依然没有得到阳性结果^[14]。因此，尽管经过数十年发展，脑干胶质瘤的放疗模式仍然首选常规分割。

2 放疗联合系统治疗

2019年Gallitto M等人分析了49个研究中共1286例DIPG患儿，其中接受常规分割放射治疗846例，低分割放射治疗92例，超分割放射治疗384例，中位生存时间分别为12.0月、10.2月、7.9月，同时也发现放疗联合系统治疗或增敏治疗较单纯放疗的中位生存时间延长2.1月^[6]，提示放疗联合系统治疗是一种值得探索治疗模式。

3 放疗联合TMZ辅助化疗

2022年本研究团队在《中华神经外科学杂志》上发表的85例DIPG患儿的单中心回顾性分析发现，放疗联合TMZ辅助化疗的中位整体生存期为10个月，比不联合TMZ辅助化疗组的患者的多4个月。即使从客观上说，4个月的生存时间并不长，但对于中位生存时间不足一年的DIPG患者来说，是具有重要意义的^[15]。

我们的研究团队还发现，DIPG患儿放疗后的预后与Karnofsky评分、病灶是否坏死、病灶脑桥外延伸的程度以及治疗反应显著相关。其中治疗后的反应除了可以用传统的方式交叉乘积（cross-product，CP）减少的程度评估外，还可以用体积减少的程度进行评估，传统二维方式的评价中，CP减少25% 即为部分反应，而我们的研究发现CP减少 25%与体积减少 32%具有强相关性，可以从三维立体的角度评价肿瘤的放疗反应，且更为准确^[16]。此外，我们团队还利用定量T2信号强度并引入基于T2信号强度异质性的视觉评估方法，构建出 MRI 放射组学模型，从而预测儿童DIPG 患者的放疗反应^[17]。

再程放疗的疗效与研究

尽管放疗能够给DIPG患儿带来获益，但大多数患儿在1年内肿瘤进展。而放疗后复发进展的DIPG治疗更加困难，部分研究发现再程放疗可让病人获益^[18]。甚至有报道再程放疗作为挽救治疗中位位生存时间为16.3月^[6]。但需要注意重视治疗毒性，而且特定分子亚型可能获益更大^[19]。2022年Chavaz L等报道DIPG复发患儿接受再程放疗的疗效，结果显示44%颅神经症状、40%长束征症状及44%小脑症状有不同程度改善，接受再程放疗患儿中位生存时间为13.7个月，未行再程放疗中位生存时间仅10.3个月，差异具有统计学意义（P=0.04）^[20]。

2019年Amsbaugh MJ等推荐复发DIPG再程放疗剂量为24Gy/12f^[21]。2024年本研究团队探索的回顾性研究《再程放疗联合CDK4/6抑制剂治疗复发儿童弥漫内生型脑桥胶质瘤的真实世界研究》探索了再程放疗在DIPG患儿中的价值。我们采用再程放疗23.4Gy/13f的剂量，联合或不联合瑞博西尼治疗，结果发现放疗结束时患儿临床症状有不同程度缓解，通过图像融合术分析显示77.8%患儿肿瘤体积缩小，接受再程放疗患儿的中位生存时间达18.6个月，明显长于本中心报道未接受再程放疗DIPG患儿9个月中位生存时间的历史数据，与文献报道再程放疗疗效数据类似^[22]。因此，以上数据与本中心数据均表明了再程放疗在复发DIPG的治疗中具有积极作用，但整体疗效不如首程放射治疗。

总结

综上所述，对于初治及复发的DIPG，放疗其仍然是主流而且有效的治疗手段。

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