Nat Cell Biol:不仅仅是免疫检查点,Nature子刊揭示PD-L1在肿瘤焦亡中的新机制

2020-09-20 张佳兴 生物探索

作为关键的免疫检查点,程序性死亡配体1通过与其受体-细胞膜上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)相互作用来抑制抗肿瘤免疫。阻断PD-L1/PD-1相互作用可显着增强抗肿瘤免疫应答,是癌症治疗的突破。

作为关键的免疫检查点,程序性死亡配体1(PD-L1)通过与其受体-细胞膜上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)相互作用来抑制抗肿瘤免疫。阻断PD-L1/PD-1相互作用可显着增强抗肿瘤免疫应答,是癌症治疗的重大突破。但核PD-L1(nPD-L1)的功能和易位机制目前尚不明确。

Caspase-1、-4、-5或-11切割Gasdermin D(GSDMD)是典型的焦亡通路。最近的研究表明,选择性地将活性的Gasdermin蛋白运送到癌细胞或在癌细胞中对Gasdermin B(GSDMB)和GSDME进行颗粒酶导向的切割可以诱导强大的抗肿瘤免疫,提示我们可通过诱导肿瘤细胞焦亡来进行抗癌治疗。

2020年9月14号,美国德克萨斯大学安德森癌症中心的洪明奇(Mien-Chie Hung)课题组在Nature Cell Biology发表了题为PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis topyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis的研究论文,该研究首次发现nPD-L1 / GSDMC / caspase-8介导癌细胞焦亡,从而导致肿瘤坏死。

为了研究nPD-L1的生理作用,研究人员筛选了可能影响nPD-L1在MDA-MB-231细胞中表达水平的刺激物,包括应激,自噬,细胞因子,临床药物和PD-L1抗体。结果表明,低氧处理72小时可诱导大量的PD-L1分子进入细胞核。

随后,研究人员检测MDA-MB-231细胞中p-Y705-Stat3与PD-L1之间是否有相互作用。发现p-Y705-Stat3与PD-L1发生物理相互作用,并且该相互作用需要PD-L1的胞内结构域参与。并且,Stat3-Y705F突变体稳定表达的细胞中,PD-L1的核易位明显受损。尽管PD-L1和p-Y705-Stat3在胞质相互结合,但用importin α和β抑制剂伊维菌素处理可以抑制PD-L1核转位。

MDA-MB-231细胞中的PD-L1 / P-Y705-Stat3相互作用

接下来,研究人员发现,包括肺癌,乳腺癌,肝癌和卵巢癌以及黑色素瘤在内的多种癌细胞均可发生细胞焦亡,抑制磷酸化的Stat3可以有效的阻止PD-L1入核。另外,在缺氧条件下,在肿瘤细胞中nPD-L1将TNFα诱导的焦亡切换为焦磷酸化。

nPD-L1将TNFα诱导的焦亡切换为焦磷酸化

研究人员量化了表达PD-L1-NES的MDA-MB-231细胞中所有六个gasdermins的mRNA水平,以确定gasdermin家族的成员是否参与nPD-L1介导的细胞焦亡。结果表明nPD-L1 / p-Y705-Stat3复合体在缺氧条件下与GSDMC启动子的Stat3结合位点结合,从而转录激活GSDMC。TNF-alpha激活了肿瘤细胞中的Caspase-8,后者随之在D365位氨基酸处切割GSDMC,被释放的GSDMC氨基端自动整合于细胞膜上,形成的洞最终导致细胞涨破。

Caspase-8切割GSDMC诱导细胞焦亡

最后,体内实验显示,抑制核PD-L1介导的细胞焦亡通路可以显着缓解肿瘤坏死症状,并延长荷瘤小鼠的生存期。研究人员还发现抗生素类化疗药可诱导nPD-L1和GSDMC的表达以及caspase-8的激活,从而导致癌细胞的焦亡,影响PD-L1 +或GSDMC +癌症患者的抗肿瘤免疫力和预后。

GSDMC,nPD-L1和caspase-8是TNFα引起的缺氧区域肿瘤坏死所必需的

迄今为止,大多数PD-L1的研究都聚焦在其免疫检查点的功能。该研究首次阐明了肿瘤坏死需要nPD-L1、caspase-8和GSDMC的参与,揭示了与巨噬细胞焦亡截然不同的肿瘤细胞的焦亡通路。并提出抗生素类化疗药可在PD-L1 +或GSDMC +乳腺肿瘤的治疗中增强抗肿瘤免疫力,为后续的肿瘤治疗提供了重要参考。

原始出处:

Junwei Hou, Rongce Zhao, Weiya Xia, et al.PD-L1-mediated gasdermin C expression switches apoptosis to pyroptosis in cancer cells and facilitates tumour necrosis.Nat Cell Biol. 2020 Sep 14. doi: 10.1038/s41556-020-0575-z.



版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言

相关资讯

Nature:过氧化物酶体介导肿瘤对铁死亡的敏感性

研究人员在Nature杂志发文,其使用全基因组的CRISPR-Cas9抑制剂筛选,发现氧化性细胞器过氧化物酶体是人类肾癌和卵巢癌细胞的铁死亡敏感性的关键贡献者。

BMJ:意外减重人群的肿瘤风险研究

日常医疗中,体重意外降低人群罹患肿瘤的风险低于2%,但若部分患者出现特定的临床特征,需要警惕肿瘤风险

李懿点评 | TCR-T细胞疗法,三大障碍有待突破

CAR-T细胞免疫疗法的兴起是癌症治疗的一大进步。这类疗法通过在体外对患者/供者T细胞进行基因改造,使其表达能够识别癌细胞特定抗原的嵌合抗原受体(CAR),再扩增、回输到患者体内来发挥抗癌作用。这些C

Nat Commun:两个大型队列鉴定出相同的癌症遗传风险

当前,癌症的全球负担是巨大的,每年估计有1810万人被诊断出癌症,约960万人死于癌症。因此,对癌症的预防,筛查和治疗是不可缺少的,但这需要我们对致癌的基础有一个更全面的了解。

BMJ:女性染发剂的使用与肿瘤风险评估

永久性染发剂不会增加大多数肿瘤发病及死亡风险,但染发剂的累积剂量与基底细胞癌、部分乳腺癌和卵巢癌的风险增加相关。