名家巅峰对话，共探新型银屑病口服小分子靶向药物-氘可来昔替尼广阔前景
银屑病是一种慢性、系统性、炎症性、免疫介导的慢性疾病。近年来，基础研究发现，Janus激酶（JAK）家族中的酪氨酸激酶2（TYK2）负责介导白介素（IL）-23、IL-12和I型干扰素（IFN）这些参与银屑病发病机制的关键细胞因子的信号传导，与银屑病的发生和发展密切相关，因而TYK2成为了银屑病新一代治疗靶点中备受瞩目的焦点。就在今年10月18日，国家药品监督管理局（NMPA）批准了全球首款口服TYK2变构抑制剂——氘可来昔替尼片（商品名：颂狄多，以下简称“氘可来昔替尼”），用于适合系统治疗或光疗的成年中重度斑块状银屑病患者。氘可来昔替尼的获批标志着银屑病精准治疗领域的重要进展，为国内银屑病系统治疗提供了全新的思路和选择。
作为一款全新机制的小分子靶向药物，氘可来昔替尼也得到了国内临床医生和患者的高度关注：是否能够有效地改善银屑病症状？整体安全性如何？与生物制剂等其他靶向治疗手段相比有何特点？带着这些疑问，“梅斯医学皮肤新前沿”在氘可来昔替尼中国上市会现场，与该药物关键注册性III期研究牵头专家，北京大学人民医院张建中教授，以及参与了该研究的中国研究者，上海市皮肤病医院/同济大学附属皮肤病医院史玉玲教授，共同探讨解读这一创新药物的研究数据、机制特色和应用前景。
疗效数据
多项III期研究力证获益显著、安全持久
张建中教授首先回顾了POETYK PSO-3研究的整体开展情况和主要结果。此前，已有多项III期临床研究证实了氘可来昔替尼在全球人群中的有效性和安全性；而由张建中教授牵头的POETYK PSO-3则进一步探索了氘可来昔替尼在亚洲人群、尤其是中国患者中的疗效和安全性。POETYK PSO-3是一项多中心、随机双盲对照的III期临床研究，共入组了220名亚洲成人中重度斑块状银屑病患者，其中81.8%为中国人群。结果显示，在接受氘可来昔替尼治疗16周后，银屑病皮损面积和严重性评分改善75%以上的患者比例（PASI 75应答率）达到68.8%，显著优于安慰剂组（8.1%, P<0.0001），且比全球的III期临床研究POETYK PSO-1和PSO-2均高出十个百分点以上（分别为58.7%和53.6%）；PASI 90的应答率也显著高于安慰剂组（38.2% vs. 1.4%, P<0.0001）。氘可来昔替尼组患者治疗至52周时，PASI 75和PASI 90应答率可进一步升高到71.0%和45.5%。研究中，氘可来昔替尼总体安全性与耐受性良好，不良事件以轻度或中度为主。
张建中教授现场分享
在长期疗效和安全性方面，氘可来昔替尼同样表现亮眼。史玉玲教授介绍，在10月刚刚结束的2023年欧洲皮肤病与性病学年会（EADV）上，氘可来昔替尼公布了POETYK PSO-LTE长期拓展研究最新3年随访数据。结果显示，持续接受148周氘可来昔替尼治疗，PASI 75 应答率从16周的61.4%上升至148周的76.2%，PASI 90应答率也从16周的35.2%上升至148周的48.1%。且在整个随访过程中，发生严重AE和因AE停药的患者比例维持在较低水平。这一结果表明长期使用氘可来昔替尼治疗在银屑病患者中呈现出稳定而安全的疗效；也期待氘可来昔替尼用于亚洲人群的长期随访数据尽快出炉，为其在国内上市后的临床应用提供更多参考。
史玉玲教授现场分享
作用机制
精准直击关键靶点，全新思路助力高选择性
传统的免疫抑制剂通过广泛抑制免疫系统来减轻炎症反应，选择性较差，疗效和安全性往往不尽如人意；近年来，生物制剂和小分子靶向药物等精准治疗手段的出现大大提升了银屑病的疗效和安全性。谈及药物作用机制，史教授认为，无论是氘可来昔替尼这类小分子靶向药还是生物制剂，本质上都是针对免疫系统中特定的关键环节发挥作用。具体而言，氘可来昔替尼靶向的TYK2负责调控多个免疫相关细胞因子的信号通路，包括白介素（IL）-12、IL-23、I型干扰素等，可以说其机制与白介素类生物制剂“一脉相承”；区别在于，TYK2是位于细胞内的激酶，可通过小分子药物加以干预，因此可以做成口服制剂，用药非常便捷，有助于患者长期治疗依从性；在机制层面也没有大分子药物免疫原性的顾虑。因此，在临床中可视作与生物制剂具有同等地位的系统治疗选择。
氘可来昔替尼在机制层面的另一大创新是其独特的“变构抑制”机制，保障了其针对TYK2的高选择性。传统JAK抑制剂均采用传统的竞争性抑制，即通过“抢占”激酶活性结构域上的ATP结合位点，使其无法与ATP结合，阻断下游的信号传导。而TYK2和同属JAK家族的JAK1、JAK2、JAK3在ATP结合位点的结构上高度相似，因此容易产生“脱靶”效应，降低了治疗选择性。针对这一问题，氘可来昔替尼“另辟蹊径”，通过与结构较独特的TYK2调节结构域结合，促使其活性结构域的构象发生改变，阻止其与ATP结合，从而阻断TYK2下游信号转导，在发挥疗效的同时不影响JAK1~3下游介导的正常生理功能，减少了相关不良反应的发生。对此，史教授也指出，氘可来昔替尼不仅在研究中呈现出良好的安全性和耐受性，在美国、中国的获批也均未被授予传统JAK抑制剂的“黑框警告”，可见其药物安全性突出。
竞争性抑制 vs. 变构抑制
未来前景：
拓展精准治疗板图，助推个体化疾病管理
谈及氘可来昔替尼上市对中国银屑病临床的意义，张教授认为，其出现填补了当前银屑病治疗上的一些常见需求缺口。例如，对于需要系统治疗的中重度银屑病患者，在既往很长一段时间内，如果患者因害怕打针或不便，不愿接受生物制剂，则只能选择传统的免疫抑制剂或外用药物，在疗效和安全性两方面都存在很大局限；即便是疗效和安全性都更优秀的生物制剂，在实践中也存在着免疫漂移、免疫原性导致疗效衰减等问题。在这一背景下，氘可来昔替尼为患者提供了一种精准、安全、便捷的口服治疗新选择，可以和生物制剂互为补充，进一步拓展精准靶向疗法在临床中的应用，从而助力实现系统治疗的整体升级迭代。史教授也认为，临床中的银屑病患者情况各不相同，需求也千差万别，在排除了原则性的限制条件的情况下，治疗的选择应当充分尊重患者的个人意见，而新型小分子靶向药物的应用则可以满足患者更多元的治疗需求，提升患者治疗依从性，助力长期疾病管理。
最后，两位专家一致认为，基于其精准、明确的作用机制，坚实的疗效证据和口服便捷的特色，氘可来昔替尼将在银屑病的临床系统治疗中占有一席之地，助推中国银屑病的个体化诊疗发展。