干扰素-α作为干燥综合征精准医疗工具：一项队列与实验医学研究

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干燥综合征是一种系统性自身免疫性疾病，其治疗开发面临的主要障碍是疾病的机制异质性。尽管I型干扰素（IFN）通路的异常激活被认为是关键的致病途径，但干扰素-α（IFNα）水平升高在驱动疾病中的因果作用尚未明确。

研究团队通过结合大规模人群队列分析与新型实验模型，阐明了IFNα在驱动特定免疫内型中的作用及其在精准医疗中的价值。

研究团队整合了英国原发性干燥综合征登记处（UKPSSR）的临床数据与英国生物样本库（UK Biobank）的蛋白质组学数据。研究采用了超灵敏单分子ELISA技术直接检测IFNα浓度，并利用宽捕获蛋白质组学衍生的寡蛋白IFN特征评分（SIRO）来分析疾病确诊前的免疫内型演变。

为了验证因果关系，研究人员构建了一种新型转基因小鼠模型，该模型在常规树突状细胞中过表达IFNα4，以模拟慢性IFNα升高状态，并评估了I型干扰素受体（IFNAR1）阻断治疗的逆转效果。

在UKPSSR队列中，61%的干燥综合征患者表现出IFNα浓度升高。这些患者具有独特的免疫学内型，特征包括血细胞减少、高球蛋白血症、多种自身抗体阳性以及针对干燥综合征自身抗原TRIM21/Ro52的自身免疫反应。

通过对英国生物样本库的分析，研究发现在干燥综合征临床确诊前长达14年，患者体内即可检测到寡蛋白IFN特征。在小鼠模型中，慢性系统性IFNα升高成功重现了上述关键内型特征，包括淋巴细胞减少和自身抗体产生。然而，IFNAR1阻断治疗仅能部分逆转这些免疫异常，表明长期的IFNα暴露可能建立了持久的免疫失调。

研究证实，IFNα的升高驱动了干燥综合征的一种特定免疫内型，且这种升高可在确诊前十年以上被检测到。尽管高IFNα组与正常IFNα组患者在临床表现上相似，但在免疫学上存在显著差异。

研究结果强调了基于高分辨率生物标志物进行免疫学分层的必要性，为干燥综合征及其他干扰素相关风湿性疾病的精准医疗策略、临床试验设计及早期干预提供了重要的理论依据。

参考文献：

Forbes D, Jorgacevic I, Tarn J, et al. Interferon-α as a precision medicine tool in Sjögren’s disease: a cohort and experimental medicine study. Lancet Rheumatol. Published online July 2, 2026.